中药不良反应监测与警惕

2009年国家执业药师继续教育专用课件课程背景☯药物不良反应和用药安全日益引起人们关注；（WHO-普通用药者）☯保障用药安全是执业药师的主要职责之一。（安全，有效，经济）学习要求☯掌握中药不良反应监测与药物警戒的基本概念☯熟悉不良反应监测的常用方法与中药重点监测品种的遴选原则☯了解国内外典型不良反应事件及不良反应监测工作的发展概况内容提纲☯典型药品不良反应事件回顾☯国际药品不良反应监测概况☯我国药品不良反应监测的发展☯药品不良反应监测常用方法简介☯中药重点监测品种遴选原则探讨☯药物警戒和中药药物警戒的概念☯反应停事件☯已烯雌酚事件☯苯丙醇胺事件☯马兜铃酸肾病事件☯中药注射剂不良反应事件典型药品不良反应事件回顾二十世纪最令人深省的ADR事件，引起世界震惊。沙利度胺（反应停），可消除孕妇常见的恶心、呕吐、乏力和食欲不振等妊娠反应.1956年上市后十分畅销。欧洲各国、澳大利亚、加拿大、拉丁美洲与非洲各国、日本等17个国家相继投放市场出售。反应停事件伴随着反应停的上市，药害事件随之出现1956—1963年间全世界共出现了11000多例怪胎☯仅在德国就出现了8816例怪胎☯日本也有1002例产妇生产了畸胎反应停事件生态学研究生态学研究如何证明反应停与怪胎出现的关联性呢？反应停事件☯世界各国立即停用，9个月后，海豹肢婴儿才停止出现，但后果已无可挽回；☯约半数儿童已死亡，存活着也给社会和家庭带来深重地负担；☯这是发生在二十世纪规模最大的、世界性的、最悲惨的药物灾难。药品是一把双刃剑☯发生在美国，1966--1971年间，FDA发现91例8-25岁女性阴道癌患者。☯流行病学研究显示，母亲在孕期服用已烯雌酚与其女性后代阴道癌有密切关系。☯典型的迟发性药品不良反应。已烯雌酚事件苯丙醇胺事件☯PPA（苯丙醇胺）是抗感冒药和食欲抑制药的常见成份，每年有数百万美国人服用含PPA的药物。☯1969--1991年美国FDA收到了22例由PPA引起出血性中风的报告，其中16例服用食欲抑制药，6例服用抗感冒药。☯大部份是12--45岁的女性，多为首次服用后引起发生中风。流行病学研究结果表明：PPA对女性有选择性①男性服用含PPA的药物，未引起出血性中风危险增加。②女性服用含PPA的药物是出血性中风的一个独立危险因素。苯丙醇胺事件苯丙醇胺事件☯含PPA药物在中国也有销售，如中美史克公司的康泰克。☯2000年11月15日，国家药监局发布“关于暂停使用和销售含苯丙醇胺的药品制剂的通告”。☯尽管PPA不良反应例数不多，但潜在危害令人深省。马兜铃酸肾病事件☯含马兜铃中草药引起的肾损害。☯国内主要是龙胆泻肝丸事件。☯2002年《不良反应信息通报》重点通报了龙胆泻肝丸。☯国内期刊文献报道70例，27例肾衰竭，43例轻度肾损害。肾损害胞浆毒学说肾缺血学说细胞凋亡学说肾小管上皮细胞转分化学说马兜铃酸的DNA加成物学说马兜铃酸肾损害马兜铃酸肾病事件☯取消了关木通、广防己、青木香的药用标准☯规定含马兜铃、寻骨风、天仙藤和朱砂莲的制剂按处方药管理；增补说明书使用注意。慎用禁用马兜铃酸肾病事件国家（地区）植物及用法病例数报道年份比利时减肥，广防己1021993-2002法国减肥，中草药治疗41994，1998西班牙草药茶11996日本保健品，治疗水肿191997-2001英国治疗湿疹、乙肝31999，2002台湾减肥，治疗水肿332000-2002美国用于止痛12000德国草药治疗12001共计164例美国FDA于2001年6月作出决定：①禁止进口和全面回收市场上含马兜铃酸的植物制品。②敦促医师在开具植物药处方时，去除含马兜铃酸成分的制品。马兜铃酸肾病的国际负面影响☯☯EUEU英国、西班牙等十几个国家禁止进口和英国、西班牙等十几个国家禁止进口和销售含马兜铃酸成分的植物制品。销售含马兜铃酸成分的植物制品。☯☯CanadaCanada禁止进口和销售含马兜铃酸成分的禁止进口和销售含马兜铃酸成分的植物制品。植物制品。☯☯MalaysiaMalaysia禁止进口和销售含马兜铃酸成分禁止进口和销售含马兜铃酸成分植物制品。植物制品。马兜铃酸肾病的国际负面影响严重影响中药国际声誉严重过敏反应急性肾功能损害溶血反应中药注射剂的不良反应占中药ADR75%以上鱼腥草注射液事件名称总例数严重病例死亡过敏性休克新鱼腥草素钠注射剂84836415鱼腥草注射液449721831114复方蒲公英4000炎毒清注射液0000鱼金注射液139403总计5488258351321988年-2006年5月31日，国家药品不良反应监测中心共收到鱼腥草注射液等7个注射剂严重不良反应258例。上表数据检索时间：1988年-2006年5月31日人们清醒地认识到ADR监测的必要性☯观察对象样本量有限☯观察时间短☯病种单一☯多数情况下排除老人、孕妇和儿童☯一般无合并用药罕见的不良反应、迟发反应和发生在某些特殊人群的不良反应难以发现。因此，需要开展药品上市后安全性监测国际药品不良反应监测发展概况☯1961反应停事件曝光☯1962世界卫生大会开始研究保障用药安全的措施☯1968WHO制订了一项有10个国家参加的药物监测合作计划——收集、交流、规范ADR报表、术语、药品目录、电子报告系统。1970世界卫生大会认为1968年的合作计划已取得成功，决定在日内瓦设立永久性的组织——WHO药物监测中心1971该中心开始全面工作1978中心迁至瑞典的东部城市乌普沙拉（Uppsala),命名为：世界卫生组织国际药物监测中心国际药品不良反应监测发展概况☯1970—2000年共有66个国家加入ADR监测组织。☯至2002年，共有70个国家加入此组织，正式成员国64个，非正式成员国6个。☯UMC已收到60个成员国的ADR报告,为了解和评价药物安全提供了依据。国际药品不良反应监测发展概况我国药品不良反应监测情况简介☯我国的ADR监测工作始于20世纪80年代。☯1983年卫生部起草了《药品毒副反应报告制度》，后改名为《药品不良反应监测报告制度》。☯1984年国家颁布了药品管理法，该法规定药品生产、经营、使用单位要经常调查药品不良反应。这为我国依法进行药品不良反应监测工作提供了依据。☯1989年11月卫生部ADR监察中心成立，并在全国确立了第一批66个ADR重点监察医院，总后勤部也确立了19个重点监察医院。☯1998年3月我国正式加入WHO国际药品监测合作计划，并开始履行向WHO国际药品监测合作中心报送ADR报告的义务。☯1998年8月19日，国家药品监督管理局（SDA）正式成立。国家药品不良反应监测中心划归SDA。我国药品不良反应监测情况简介☯2001年7月16日国家ADR监测信息网络系统正式开通。☯2003年9月1日国家药监局作出决定：药品不良反应信息通报从第四期开始不定期向全社会公布,公众可随时登陆国家ADR监测中心网站()进行查询。☯2004年3月4日，《药品不良反应报告和监测管理办法》正式实施。我国药品不良反应监测情况简介不良反应监测体系已覆盖全国不良反应监测工作成果显著▶AmountofADRReportsThequantityofADRreporthasincreasedremarkably3600500600470077001700036800700740100002000030000400005000060000700008000088-971998199920002001200220032004药品不良反应信息通报——社会反馈Announcethedrugsinvolvedinseriousinjury,eventodeath☯20issuesfrom2001tonow☯fromNo.4issue,theBulletinwasavailabletopublic☯morethan10areTCMs,8injections常用ADR监测方法介绍☯自发报告系统(spontaneousreportingsystem）☯处方事件监测(prescriptioneventmonitoring)☯医院集中监测(intensivehospitalmonitoring)☯病例对照研究(case-controlstudies)☯队列研究(co-hortstudies)☯自发报告是指医务人员在医疗实践中，对某种药物所引起的ADR通过医药学文献杂志进行报道，或直接呈报给药品不良反应监测机构。☯自发报告系统是上市药品安全性监测的最主要方法，是WHO国际药物监测合作计划大多数成员国采用的基本方法。自发报告系统的概念自发报告基本监测程序ManufacturersdistributorsHealthcareworkersNew/serious15daysDeathtimely≤15daysOthereachquarterRegioncenterNationalcenterNew/serious3daysOthereachquarterLocalFDA/HealthBureauNewSeriousSFDA/MOHWHOWHO自发报告的优点与缺点优点①监测范围广，能监测所有用药患者；②最为经济，不需要昂贵设备，便于推广；③不受时间空间限制，可发现罕见的、特殊人群和药物合用发生的ADR；④可以及早发现潜在的ADR信号，提出警告。缺点：漏报和不报自发报告个案不良反应的评价自发报告个案不良反应的评价☯肯定☯很可能☯可能☯可能无关☯待评价☯无法评价ADR个案评价的五项准则☯用药与不良反应出现有无合理时间关系☯反应是否符合该药已知不良反应类型☯停药或减量后，反应是否消失或减轻☯再次使用药品是否再次出现同样反应☯反应是否可用合并用药、患者病情进展、其他治疗的影响来解释肯定（definite）：☯用药以来的时间顺序是合理的☯该反应与已知的药物不良反应相符合☯停药后反应停止☯重新开始用药，反应再现☯反应无法用其他因素合理解释很可能(probable)：☯时间顺序合理☯该反应与已知的药物不良反应相符合☯停药后反应停止☯反应无法用其他因素合理解释可能(possible)：☯时间顺序合理☯与已知的不良反应类型不相符☯其他条件无具体要求可能无关(unlikely)☯时间顺序不合理☯与已知的不良反应类型不相符☯其他条件无具体要求待评价和无法评价相关信息缺失较多，尚难以判断相关性个案评价具体示例案例：某男性，服用感冒通片，服药第2天出现肉眼血尿，停服感冒通，2天后血尿消失。评价：①与用药有合理的时间顺序？有。②已知的药物反应类型？是，资料显示感冒通可引起血尿。③停药后反应减轻或消失？是。④再次给药后反应反复出现？未知。⑤无法用疾病、合用药等解释？是。很可能医院集中监测☯概念：是指在一定时间、一定的范围内对某一医院或某一地区所发生的ADR及药物利用详细记录，以探讨ADR发生规律。☯优点：可计算ADR发生率并探讨其危险因素☯缺点：数据代表性差，研究费用高。☯代表示例：双黄连注射剂、葛根素注射剂监测处方事件监测☯1965年，由英国学者首先提出☯选定研究药物后，处方计价局从全英人群中识别开过此药的处方，向开过该药处方的医生发出调查表，询问暴露于该药患者情况。☯对处方电子化程度和信息共享程度要求高病例对照研究(case-controlstudy)☯研究ADR时，可将研究对象按ADR的有无，分成病例和对照两组.☯调查既往药物服用情况，以判断药物暴露与不良反应关联程度大小。☯研究思路回顾性。时间病例组对照组研究开始暴露暴露非暴露非暴露调查方向图5-1病例对照研究示意图（Greenberg2002）注：阴影区域代表暴露于所研究的危险因素的研究对象研究示意图xs表5-1病例对照研究部分资料母亲年龄母亲吸烟此次怀孕出血以往流产史此次怀孕时使用过雌激素母亲哺乳此次怀孕时照射过x线病例号病例四个对照平均病例对照病例对照病例对照病例对照病例对照病例对照12532有2/4否0/4有1/4有0/4否0/4否1/423030有3/4否0/4有1/4有0/4否1/4否0/432231有1/4