制药工程基础课件4

e-mail:[e-mail][e-mail]:2901771(o)Workroom:room709,ShenghuaBuilding制药工程原理与设备PrincipleandEquipmentofPharmaceuticalEngineeringChapter4制药分离工程基础与设备中药现代化的主要研究内容包括：(1)应用现代科技方法和手段阐明中药药效的物质基础、药理、方剂配伍理论、毒副作用等，以此为基础创制具有自主知识产权的中药新药(2)应用现代科技手段实现对中药质量的有效监控(3)采用现代科技和手段，开展中药生产技术的现代化、工艺工程化和产业化研究(4)中药产业各环节国际认可的标准规范化管理(5)应用生物科学与技术(例如：细胞工程、基因工程、酶工程、发酵工程)等解决中药资源短缺等问题§1.概述利用先进的现代科学技术手段与方法，对目前中药生产中相对落后的生产工艺和过程实施高新技术产业化改造，生产出“安全、高效、稳定、可控”的，具有强大国际竞争力的现代中药产品，实现中药现代化及国际化，是我们制药工程专业学生与制药工程学科的科技工作者面临的重要任务。中药和天然药物的萃取分离是中药现代化的工程技术关键之一§1.概述目前，天然药物及中药材有效成分的工业分离方法仍主要是溶剂浸出萃取及其基础发展起来的新技术、新方法，包括超临界流体萃取、超声波萃取、微波萃取，以及组合工程技术（如萃取-膜分离）、生物酶法提取分离、反应萃取分离等§1.概述§2.固液萃取工程基础中药有效成分的浸出是中药提取工艺中的重要操作单元之一。中药成分在溶剂中的溶解度直接与所选溶剂性质有关。溶剂可分为水、亲水性有机溶剂和亲脂性有机溶剂一、固液萃取过程原理萃取过程可包括简单的物理溶解和/或沉淀过程，这些过程也可通过化学反应产生。利用溶解度的不同，使混合物中的组分得到完全的或部分的分离的过程，称为萃取。萃取操作中溶质从一相转移到另一相中去，因此萃取是传质过程。§2.固液萃取工程基础如果被处理的物料是固体，则此过程称为液—固萃取（也称为提取或浸取），就是应用溶液将固体原料中的可溶组分提出来的操作。中药制药过程，重要的是利用中草药提取有效成分或有效部位做原料，浸取过程提取有效成分。§2.固液萃取工程基础动物性药材的有效成分绝大部分是蛋白质或多肽类，分子量较大，难以透过细胞膜植物性药材的有效成份的分子量一般都比无效成分的分子量小得多，浸取时要求有效成份透过细胞膜渗出，无效成分仍留在细胞组织中以便除去。§2.固液萃取工程基础（1）动物性药材的浸出过程动物性药材的有效成分绝大部分是蛋白质、激素、酶等，必须将细胞膜破坏。浸取常用的溶剂有稀酸、盐类溶液、乙醇、丙酮、醋酸、乙醚、甘油等。乙醇、丙酮及甘油可破坏细胞结构。浸取时应控制适当的温度和溶剂的用量，用浸渍、回流等不同方法浸取。§2.固液萃取工程基础（2）植物性药材的浸出过程植物性药材的浸出过程是由湿润、渗透、溶解及扩散等几个相互联系的阶段所组成§2.固液萃取工程基础溶剂将药材润湿、后在药材内部渗透药材内部物质的润湿、可溶性物质溶解可溶性物质在药材内部经多孔细胞壁扩散物质从药材表面向溶液扩散溶剂中药及天然药物固液萃取过程示意图目标分子将经历液泡和细胞器的膜透过、细胞浆中的扩散、细胞膜和细胞壁的透过等复杂的传质过程。若细胞壁没有破裂，浸取作用是靠细胞壁的渗透来完成的，浸取的速率很慢细胞壁被破坏后，传质阻力减小，目标产物比较容易进入到萃取液主体，并依据相似相溶原理而溶解，达到萃取的目的§2.固液萃取工程基础二、Fick扩散定律与扩散系数中药材提取过程可用Fick定律描述这种传质过程。有效成分溶解后在组织内形成浓溶液而具有较高的渗透压，从而形成扩散点，不停地向周围扩散其溶解的成分以平衡其渗透压，这是浸取的推动力。§2.固液萃取工程基础（1）Fick扩散定律JAT为溶质流量，mol/(cm2s)；CA为溶质浓度，mol/cm3；Z为垂直于有效扩散面积的位移，cm；D为溶质分子扩散系数，cm2/s；DE为涡流扩散系数，cm2/s；负号表示扩散方向，即药物分子扩散向浓度降低的方向进行。扩散动力是扩散方向Z上的浓度梯度dCA/dZ。适用于稳态过程，即液体中溶质的浓度不随时间改变的过程体系。非稳态过程，用Fick第二定律描述§2.固液萃取工程基础（2）浸出的扩散通量中药材等植物药材中有效成分被浸出时，自药材颗粒单位时间通过单位面积的物质量—称为扩散通量，由Fick扩散定律得：扩散通量J的因次kmol/(m2•s)，上式即浸出速率方程§2.固液萃取工程基础在浸出过程中a.溶剂在药材内部的渗透，在植物组织中有大量的毛细管型小孔，溶剂进入药材内部后，因毛细管的作用，沿毛细管渗透到植物组织中去，并将植物细胞和其间隙充满。毛细管被水充满所需时间：=1.37×10-4A•h2•r式中A=2(14.46-12.5)，=p0/(p0–p)；r毛细管半径，m；h毛细管长度，m；p0毛细管压力，N/m2；p大气压力，N/m2§2.固液萃取工程基础b.在固体颗粒内的溶质由向颗粒表面的传递，在扩散距离L内，有效成分浓度自C1变化至C2，则传递在有多孔固体物质中进行在多孔固体中，L为物质A的扩散距离，相当于固体颗粒尺寸§2.固液萃取工程基础c.停留在固体颗粒表面的溶质由界面向液相主体的传质通量J，在扩散距离Z内，有效成分浓度自C2变化至C3，则K=D/Z表示组分A在液相中的传质分系数§2.固液萃取工程基础d.总的传质通量J，由前两式得：§2.固液萃取工程基础（3）扩散系数溶质在液相中的扩散系数DA通常在10-9~10-10，它不仅与物质的种类性质有关，而且与体系的温度有关，并随溶质的浓度而变。在浓溶液中溶质的扩散系数与活度有关，只有在稀释溶液中溶质的扩散系数才可视为常数。§2.固液萃取工程基础对稀溶液大分子溶质A扩散到小分子溶剂B中时，可从理论上导出：DAB大分子溶质A扩散到小分子溶剂B中的扩散系数，m2/s；=1.38×10-23(波滋漫常数)；T绝对温度，K；uA/fA单位阻力下溶质分子的运动速度，m/s。§2.固液萃取工程基础假定将溶质分子视为球形颗粒，在连续介质中（即稳态过程，有效成分在药材固体与浸出液相主体中的浓度保持不变，⊿C恒定值），液体在固体表面流动为层流时，溶质分子所受阻力可由Stocks公式计算：fA=6rABuAfA溶质分子在溶剂中受到的阻力，kg•m/s2；uA溶质分子的运动速度，m/s；rA溶质分子A的半径，m；B溶剂分子B的黏度，kg•m/s§2.固液萃取工程基础由前两个公式得：DAB=T/6rAB对于n个分子的体积VA=n4rA3/3，于是1mol[n=6.023×1023，VA即正常沸点下溶质的分子体积(cm3/mol)]溶质的扩散系数DAB=9.96×10-5T/（BVA1/3）式中B因次cp，适用于分子量大于1000，非水合大分子溶质，其水溶液中VA为500cm3/mol§2.固液萃取工程基础对于溶质为小分子的稀溶液，实际应用中多采用威尔盖方程进行计算：DAB=7.4×1012T(MB)0.5/(BVA0.6)MB溶剂分子量；B溶剂的黏度cp；溶剂的缔合参数，对于水为2.6，甲醇为1.9，乙醇为1.5，苯、乙醚、庚烷等均为1.0§2.固液萃取工程基础由于上述方程中扩散系数等诸多参数是无确定的数据或没有特定的检测方法可用，因而多流于理论形式，但能够说明为什么。实际设计过程多采用平衡状态下的浸出作近似计算。植物药材浸出时，将浸出溶剂加到药材中并浸渍一定时间后，浸出液中浸出物质的浓度在一定时间内是逐渐增加的。§3.浸出过程计算（一）平衡状态下浸出的计算如药材浸出时间较短、药材内部液体浓度与浸出液的浓度未达到平衡，称为非平衡状态浸出。当物质从药材中扩散到浸出液的量与物质从浸出液扩散回到药材的量相等时，浸出液的浓度恒定，即为平衡浓度，则称为平衡状态的浸出。此时药材内部的液体的浓度等于药材外部浸出液的浓度§3.浸出过程计算GG’g’gG-药材中所含待浸出物质量平衡时：G’-浸出后所放出的溶剂量g’-浸出后留在药材中的溶剂量g-浸出后留在药材中的待浸出物质量G’+g’∵G/(G’+g’)=g/g’∴g=G×g’/(G’+g’)=G/(+1)=G’/g’对一定量的溶剂，大，即溶剂损失小1单级浸取二次浸取第一次浸取分离出浸取液（G’+G-g）后，药材中的尚有待浸出物质量g和留在其中的溶剂量g’,若补入新鲜溶剂的量G2第二次浸出后残留在药材中待提取物质量g2，停留在药材中的溶剂量g2’∴g/(G2+g2’)=g2/g2’g2=g/[(G2/g’)+1]当G2=G’，g2’=g’有g2=g/（+1）即g2=G/（+1）2对于n次浸取后残留在药材中待提取物质量gn=G/（+1）n§3.浸出过程计算天然药物或中药的浸出过程，要求浸出率和效率达到和谐的统一，工程上只要达到一定的浸出率即可，不是100%。天然药物或中药的浸出率—浸出后所放出的浸出液或滤液中所含浸出物质量与原药材中所含浸出物质总量的比值。若浸渍后药材中所含溶剂量为1，总溶剂量为M，放出的溶剂M-1。则平衡条件下浸取一次的浸出率§3.浸出过程计算重复浸取第一次浸取后药材中余下的待浸出物质的分率1-E1第二次第n次总浸出率一般地，n=4~5。若M=4，E5=？§3.浸出过程计算2.多级逆流浸取gi任一级浸出器浸渍后排出的溶液中所含溶质量Si进入任一级浸出器中固药材内所含溶质量i=1时Si-1=X§3.浸出过程计算现设：加到第一级浸出器的溶剂量G，其中所含溶质C=0从第一级浸出器排出药渣内所含的溶质量X浸出器所放出溶剂量与药材中所含溶剂量之比=G’/g’=gi/Si-1∴1=g1/X对第一级浸出器作物料衡算：S1=1X+X=X（1+1）对第二级g2=2/S1对第一和第二级浸出器作物料衡算：S2=g2+X对第n级gn=n/Sn-1对第一到第n级浸出器作物料衡算：Sn=gn+X∴药材中所不能被浸出的溶质分率（浸余率）为F=X/Sn§3.浸出过程计算（二）浸出时间的计算浸出曲线有两种表示方式：浸出物质在药材中剩余qi/q0与时间的关系曲线药材浸出率m=(q0-qi)/q0对时间的关系曲线§3.浸出过程计算区域I为快速浸出的阶段区域Ⅱ为慢速阶段§3.浸出过程计算将区域Ⅱ的曲线延长纵轴分别交于A、B点；则直线AA’，和BB’分别表示理想的情况下，不破坏药材细胞时的浸出过程§3.浸出过程计算半经验的超临界提取数学方程超临界CO2流体提取五味子中的五味子甲素，描述提取曲线半经验方程：y是提取到τ时刻的累积提取率，ymax为该条件下的最大提取率，k是温度和压力的函数；压力25.3MPa:40℃k=19.7h-1,80℃k=31.7h-160℃k=33.8h-1,ymax=0.54%,流量2mL/min,提取0.5h,y=0.492%.刘本，JohnRDean,中国医药工业杂志，2000,31(3):101-103(三)多次浸取的计算多次浸取的第一次提取完全用前述的浸取方程。但其后几次浸取应考虑到倾出后剩余在药渣内及药渣间的液体中浸出物质的影响。浸取成平衡时，药材内部浸出物质浓度与倾出液中浓度相同。但非平衡浸取时，药材内部浸出物浓度高于倾出液浓度。§3.浸出过程计算(1)提取器容积依据要浸取药材的重量G来选取提取器容器积V（L）：V=8.34~10.67G(2)药材的颗粒直径§4.提取过程常规因素及作用(3)溶剂量溶剂量增大时，可增大浸出过程的传质系数，因为溶剂量增加；使药材外部的溶浓度降低，故药材内外部浓度差增大，增加了浸出的推动力；在溶剂量较大的情况下，可洗脱较多的浸出物质。(4)温度浸出物质在浸出过程中扩散系数与温度有关，因为温度升高扩散加快。§4.提取过程常规因素及作用(五)压力加压可以使湿浸过程加速、因为它使药材内部毛细管充满溶剂，从而缩短了总的浸出时间．实验证明汉防已、益母草、大