中药制剂检测技术第章绪论

中药制剂检验技术ModernTestTechnologyofChineseMedicinePreparation课程内容理论部分第一章绪论第二章理化鉴定第三章常规检查第四章杂质检查第五章含量测定实验部分（共10个实验）第一章绪论第一节概述第二节药品标准第三节中药制剂检验的一般程序第一节概述一、基本概念（一）中药制剂检验技术：（AnalysisofChineseMedicinePreparation）以中医药理论为指导，运用现代分析理论和方法研究中药制剂质量的一门应用学科。十万分之一天平可见-紫外分光光度仪高效液相色谱仪CS-9301薄层扫描仪气相色谱仪（二）中药制剂根据药典、制剂规范和其他规定的处方，将中药的原料药物加工制成具有一定规格，可以直接用于防病、治病的药品。（三）中成药中药制剂中的一些药品经过卫生部门审批，在市场上允许出售，可以通过医生诊断给患者使用，也可由患者根据经验与常识直接使用的中药制剂产品称为中成药（ChinesePatentMedicine）。（四）药品质量反映药品符合法定质量标准和预期效用的特性之总和。其内涵包括：药品质量与标准的符合性，疗效的确切性，使用的安全性，以及储存期的稳定性二、学习目的、意义•（一）中药制剂检验是控制药品质量的重要的技术监督手段•（二）保证并提高中药制剂质量，促进中药现代化•（三）培养三种能力：①根据药品标准，对中成药进行全面检验的能力。②解决生产储存中的质量问题。③根据处方和工艺，建立药品质量标准的能力（创新能力）。三、中药制剂检验的特点与西药制剂检验比较，难度较大，问题较多，更具挑战性（一）成分复杂，干扰性较大，供试品（溶液）制备困难，多需复杂的预处理。（二）杂质及有害物质易混入，纯度检查工作量较大。（三）被检成分多样且含量较低，多采用现代分析技术，如各种色谱法和光谱法。（四）目前尚有相当多的制剂有效成分（指标性成分）不明确，缺乏客观的内在质量标准，需积极开展药检科研工作，全面提高中成药检验工作水平，故更具挑战性。四、影响中药制剂质量的因素1.原料药材的品种、规格、产地、药用部位、采收季节、加工方法的影响2.炮制方法的影响3.生产工艺的影响4.中药制剂的包装、储藏、保管的影响【注】合格的药品不是检验出来的，而是生产管理出来的，因此必须实行全面质量管理（TQC），推行GMP。一、药品标准：药品标准是国家对药品质量规格及检验方法所作的技术规定，是药品生产、供应、使用、检验和管理部门共同遵循的法定依据。二、标准类型《中华人民共和国药典》(简称《中国药典》)共颁布8版国家药品标准包括《国家中成药标准汇编》（地方标准升国家标准）、《新药转正标准》和《卫生部药品标准》等。第二节药品标准中国药典中国药典国家药品标准三、药品标准的性质药品标准由国家药典委员会制定和修定，国家食品药品监督管理局颁布。《药品管理法》规定，药品必须符合上述两种药品标准，故药品标准为法定的、强制性的国家技术标准。【注】以前的各省市自治区药品标准（即所谓地方标准）自2004年1月1日起作废(中药材和饮片除外)。四、《中国药典》简介•（一）《中国药典》历史沿革•（二）现行的为2005年版（第八版），2005年7月1日实行。本版药典首次分为三部，一部收载中药材和中药制剂等，二部收载化学药品、抗生素等，三部收载生物制品。（三）现行《中国药典》（一部）的特点1.总品种为1146种，其中药材及饮片551种；植物油脂和提取物31种；成方制剂和单味制剂564种（修订234种，新增116种）2.HPLC由2000年版105个上升至518个；GC则由11个上升至37个；TLCS由60个下降至45个。HPLC梯度洗脱、蒸发光散射检测器、高效毛细管电泳法等新技术首次被收载。3.中药鉴别普遍应用TLC，中药制剂应用总数达1165，显色反应使用率明显下降。重金属检查新增了AAS和ICPMS。中药制剂中有438品种个建立了含量测定，其中大量使用了仪器分析方法。4.体现中医药整体观念，采用多组分或特征色谱峰群综合控制药品质量。（四）药典主要内容1.凡例：记载有关术语、符号和计量单位等的规定和解释，以规范人们正确理解和执行药典。具有法定约束力。2.正文：由被收载的各品种的药品标准所构成，是药典的主体，具有法定约束力。中成药药品标准一般包括：药品名称、处方、制法、性状、鉴别、检查、含量测定、功能与主治、用法与用量、注意、规格和贮藏等项目。其中性状、鉴别、检查和含量测定四项为药检工作的主要内容。3.附录：主要由制剂通则、通用检测方法、通用试剂和指导原则等四部分组成。前三部分具有法定约束力。指导原则为现行药典新增内容，包括“中药质量标准分析方法验证指导原则”和“中药注射剂安全性检查法应用指导原则”，虽不作为法定要求，但对执行药典考察药品质量规范质量要求和统一药品标准将起到重要的指导作用。药检工作者应很好地研读药典，只有正确理解有关规定，熟练掌握各种检验技术，才能做好药检工作。63年版药典牛黄清心丸标准二妙丸ErmiaoWan【处方】苍术（炒）500g黄柏（炒）500g【制法】以上二味，粉碎成细粉，过筛，混匀,用水泛丸，干燥，即得。【性状】本品为黄棕色的水丸；气微香，味苦涩。【鉴别】(1)取本品，置显微镜下观察：草酸钙针晶细小，长5～32m，不规则地充塞于薄壁细胞中。黄色纤维大多成束，周围细胞含草酸钙方，形成晶纤维，含晶细胞壁木化，增厚，可见黄色不规则分枝状石细胞。(2)取本品粉末2g，置具塞试管中，加乙醚10ml，振摇10分钟，分取上清液2ml置具塞试管中，加高锰酸钾试液2滴，振摇1分钟，红色即消失。(3)取本品0.1g，研碎，加甲醇5ml,置水浴上加热回流15分钟，滤过，滤液补加甲醇使成5ml,作为供试品溶液。另取黄柏对照药材0.1g，同法制对照药材溶液。再取盐酸小檗碱对照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法（附录ⅥB）试验，吸取上述三种溶液各1ul，分别点于同一硅胶Ｇ薄层板上，以苯－醋酸乙酯－甲醇－异丙醇－浓氨试液(12:6:3:3:1)为展开剂，置氨蒸气预饱和的展开缸内，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同的黄色荧光斑点；在与对照品色谱相应的位置上，显相同的黄色荧光斑点。【检查】应符合丸剂项下有关的各项规定（附录ⅠA）。【含量测定】取本品适量，研细，取约1g，精密称定，置索氏提取器中，加乙醚适量，加热回流1～2小时，弃去乙醚液，残渣挥去乙醚，加甲醇适量，回流提取至提取液无色，将提取液（必要时适当浓缩）转移至50ml量瓶中，用甲醇稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。另取盐酸小檗碱对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1ml含0.06mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法（附录ⅥB）试验，精密吸取供试品溶液1ul、对照品溶液1ul和3ul，分别交叉点于同一硅胶Ｇ薄层板上，以苯－醋酸乙酯－甲醇－异丙醇－浓氨试液(12:6:3:3:1)为展开剂，置用氨蒸气与展开剂同时预饱和15分钟的双槽展开缸内，展开，取出，晾干，照薄层色谱法（附录ⅥB薄层扫描法）进行荧光扫描，激发波长=365nm，测量供试品吸收度积分值与对照品吸收度积分值，计算，即得。本品按干燥品计算，每1g含黄柏以盐酸小檗碱(C20H17NO4·HCl)计，不得少于3.0mg。【功能与主治】燥湿清热。用于湿热下注，足膝红肿热痛，下肢丹毒，白带，阴囊湿痒。【用法与用量】口服，一次6～9g,一日2次。【贮藏】密闭，防潮。附录目次第三节中药制剂质量检验一般程序一般程序和内容：取样预处理分析报告性状—鉴别—检查—含量测定一、取样(Sampling)1.定义：从整批成品中按取样规则抽取出一部分具有代表性的供试药品进行检验、分析、留样观察的工作称之为取样。样品理论上应反映大样的情况，取样的代表性直接影响检验结果的正确性，必须重视。2.要求：科学性、真实性、代表性3.原则：均匀、合理、随机4.方法：（1）取样前应注意生产批号、品名、厂家、规格、包装样式是否一致，检查包装的完整性、清洁程度及有无水迹、霉变或其它物质污染等，并详细记录。凡有异常情况应单独检验。（2）团体取样，应以同一批号的批包装和最小包装的四角及中间五处随机取样。混匀后，得总供试品，再按四分法多次（至少三次）递减取样，直到剩余量足以满足检测所用量为止，即得平均供试品。（3）液体制剂取样（合剂、酊剂、酒剂、糖浆剂等），取单包装样品应按照固体取样方法进行取样。取得平均供试品后，将几个单包装混匀后再取样（每个单包装应充分摇匀），一般大剂量包装不适用。5.取样量：（1）平均供试品的量一般不得少于实验所须的三倍量，一分实验、一分复核、一分留样。（2）供实验用的供试品的量至少可供三次全检，即三次平行实验用量。（3）总供试品的量一般为：颗粒剂------100g片剂------200片液体制剂------200ml其它：参照上述情况取样贵重药，酌情少量抽取二、预处理（Pretreatment）1.粉碎（固体制剂）：例：大蜜丸用小刀或剪刀将其切成小块，加硅藻土研磨分散。水丸用乳钵直接进行研磨，研细即可。片剂用小刀刮去糖衣层，置乳钵中研细即可。栓剂可使用小刀将其切成小块。散剂、颗粒剂、硬胶囊剂一般不需粉碎，可直接提取。2.提取：（1）溶剂提取法：浸渍法：热浸、冷浸回流法：直接回流法、连续回流法超声波提取法：10min=回流1小时注：如提取液用作含量测定用则应注意在提取完毕后补重。（2）水蒸气蒸馏法：提取挥发性成分，例如：六味地黄丸中丹皮酚的提取。（3）其它：升华法、超临界流体萃取法。连续回流水蒸气蒸馏超声波提取微量升华3.纯化：（1）液—液萃取法：缺点：操作烦琐，易引起损失，易乳化。仪器：分液漏斗（2）柱色谱法：常用填充剂为：氧化铝、硅胶、大孔树脂液液萃取固液萃取三、分析（一）性状检查(Description)：性状检查系指根据药品的形状（形态）、颜色、气味的外在特征对药品的真伪进行鉴定。此法主要用于药品的真伪鉴别，但也可反映一定的内在质量，且操作简便，是一项重要的检验项目。例：2005版药典有如下描述：安宫牛黄丸：黄橙色或红褐色大蜜丸，气芳香浓郁，味微苦。六味地黄丸：黑褐色大蜜丸，微甜而酸。（二）鉴别(Identification)：鉴别是指检定药品真实性的方法，包括显微鉴别、理化鉴别。鉴别是反映药品内在质量的重要方法，主要用来判断药品的真伪。1.显微鉴别：利用制剂中直接以药粉入药的药材的粉末特征鉴别药材的存在与否，具特异性。在制片时应注意适量取样以及透化适当。例如：大黄：草酸钙簇晶大而且钝山药：草酸钙簇晶较长黄柏：石细胞黄色分枝状2.理化鉴别：（1）化学反应法：对于不同的成分有各自的沉淀反应或显色反应，由于化学反应适用的为一类成分所以无特异性，在采用本方法时应作阴性、阳性对照以防止假阳性反应。例如：生物碱的沉淀反应。（2）升华法：适用于含有升华性成分的制剂。（3）光谱法：①荧光法：将提取液点于滤纸上，待干后于紫外365nm或254nm下观察荧光斑点，进而对药品进行鉴定。②可见—紫外分光光度法：以标准品为对照，依据最大吸收波长来判断成分的存在与否。③红外分光光度法：多用于单方制剂的红外指纹图谱。（4）色谱法：包括纸色谱（PC）、薄层色谱（TLC）、高效液相色谱（HPLC）、气相色谱（GC）等，其中薄层色谱2000版药典中使用最为广泛。而高效液相色谱和气相色谱则多用于含量测定方面。三、检查（Check）系指对药品基本品质和纯度的检测。包括：1.制剂的常规检查例如：丸剂、片剂的重差检查和水分测定。注射剂的可见异物检查（原澄明度检查）。糖浆剂的相对密度和pH的测定2.杂质检查例如：灰分、重金属、砷盐、农残、甲醇量等的限量检查。3.菌检（卫生学检查）例如：微生物限度和无菌检查。四、含量测定（ContentDetermination）指用定量分析的方法，对药品质量的优劣进行评价。包括：有效成分的含量测定，挥发油的测定，浸出物的测定等。五、出具检验报告原则：书写要规范，结