9 固有免疫系统及其应答

固有免疫系统及其应答1概念是生物体在长期的种系发育和进化过程中逐渐形成的一系列天然防卫机制。特点1先天就有。2人人都有。3不需抗原刺激而发挥作用。4参与特异性免疫应答。参与细胞皮肤黏膜上皮细胞、吞噬细胞、NK、DC、NK1.1+T细胞、γδT、B-1B细胞。2组织屏障及其作用体内屏障血－脑屏障：血循环和脑实质间的胶质膜。由软脑膜、脉络丛和星状胶质细胞。血－胎屏障：子宫内膜基蜕膜和胎儿绒毛膜滋养层细胞构成。皮肤粘膜及其附属成分的屏障物理屏障：完整的皮肤粘膜。作用方式:机械阻挡、纤毛摆动、分泌液的冲洗化学屏障：分泌的杀菌物质微生物屏障：正常菌群3吞噬细胞树突状细胞NK细胞具有固有免疫特性的T、B细胞其他固有免疫细胞固有免疫细胞4吞噬细胞一中性粒细胞特点：存在于血液，胞质中含嗜天青颗粒，含溶菌酶等多种杀菌溶菌的酶。可表达AM、FcR、C3bR等。作用方式：通过膜受体或调理性受体识别异物并吞噬杀伤；活化后释放炎性因子介导炎症。5吞噬细胞二单核-巨噬细胞来源和分布血液（单核细胞）组织（巨噬细胞）表皮（朗汉斯细胞）细胞特点胞内：溶菌酶等表面：各种膜分子PPR、调理性受体（捕获抗原）MHC分子、B7分子等（提呈抗原）CKR（调节）肝（苦否细胞）肺（尘细胞）骨（破骨细胞）神经（小胶质细胞）C3b受体C3b受体Fc受体Fc受体6吞噬细胞二单核-巨噬细胞表面膜分子1调理性受体2模式识别受体(PRR)3细胞因子受体C3b受体IgGFc受体甘露糖受体清道夫受体Toll样受体（TLR)细胞质中的PRR甲酰甲硫氨酰肽受体7甘露糖受体：识别病原体表面甘露糖和岩藻糖模式识别受体patternrecognitionreceptor,(PRR)清道夫受体：识别乙酰化低密度脂蛋白、LPS和磷壁酸、凋亡细胞表面的磷脂酰丝氨酸。Toll样受体（TLR）：有15个细胞膜：TLR1、2、4、5、6、10，识别病原体表面结构。细胞器膜：TLR3、7、8、9，识别病原体核酸。细胞质中的PRR:RIG样受体：3种，识别病毒dsRNA.NOD样受体:23种，识别细胞质中PAMP、DAMP甲酰甲硫氨酰肽受体：识别细菌N甲酸基多肽。8吞噬细胞二单核-巨噬细胞主要生物学功能1杀伤清除病原体2杀伤异常靶细胞3参与促进炎症反应4加工提呈抗原5免疫调节氧依赖性杀菌系统→（ROI和RNI)非氧依赖性杀菌系统肿瘤细胞、病毒感染细胞、胞内菌感染的细胞91011树突状细胞•DC是功能最强的APC。因其成熟时伸出许多树突样或伪足样突起而得名，有别于其它APC。•特点：能够显著刺激初始型T细胞(naiveTcells)增殖，而巨噬细胞、B细胞仅能刺激已活化的或记忆性T细胞。12自然杀伤细胞（NK)来源于骨髓造血干细胞，其发育成熟依赖于骨髓及胸腺微环境，分布于外周血、脾、淋巴结及其他组织。13自然杀伤细胞（NK)NK细胞表型与分群人类NK细胞：CD56＋CD16＋CD19-CD3-小鼠NK细胞：NK1.1和Ly49以CD56分群：CD56dimNK细胞90％以杀伤功能为主。CD56brightNK细胞10％以分泌CK为主。NK细胞对抗原靶细胞的识别机制CD16结合抗体，通过ADCC杀伤靶细胞。活化受体和抑制受体识别配体，调节NK作用。杀伤细胞活化受体受体配体杀伤细胞Ig样受体(KIR):KIR2DS–HLA-I类分子KIR3DS–HLA-I类分子杀伤细胞凝集素样受体：NKG2C、NKG2E－HLA-E分子NKG2D－MICA和MICB自然细胞毒受体（NCR)NKp46、NKp30寡糖基团NKp44（活化NK）杀伤细胞抑制受体受体配体杀伤细胞Ig样受体(KIR):KIR2DL–HLA-I类分子KIR3DL–HLA-I类分子杀伤细胞凝集素样受体：NKG2A－HLA-I类分子活化受体和抑制受体的识别机制NK细胞对靶细胞的杀伤机制（1）直接杀伤：穿孔素、颗粒酶（2）诱导凋亡：FasL－Fas途径TNF-α/β与TNFR-I途径（3）释放CK杀伤或调节免疫14固有免疫T细胞和B细胞（一）NKT细胞是组成性表达NK细胞表面标志CD56(小鼠为NK1.1）和TCR-CD3复合物的T细胞。特点：多为CD4-CD8-T细胞，少数CD4+T细胞。抗原识别受体多为TCRαβ，其抗原识别谱窄，主要识别CD1分子所提呈的微生物脂类和糖脂类抗原。作用机制：1分泌穿孔素杀伤病原体感染的靶细胞。2经FasL/Fas途径诱导靶细胞凋亡。3能分泌IFN-γ、IL-12等细胞因子。15（二）γT细胞γT细胞主要分布于粘膜和上皮组织中，是上皮细胞间淋巴细胞的重要组分。γT细胞在人肠粘膜IEL中约占10%~37%，在外周血中仅占CD3+T细胞的1%~5%。特点：A多为CD4-CD8-双阴性细胞B抗原受体缺乏多样性，抗原识别谱窄。C宜归于非特异性免疫细胞。作用：A可直接识别微生物上共有抗原，可杀伤表达上述抗原的病原体。B杀伤靶细胞的机制与Tc细胞相似，但其对靶细胞的作用既非专一性，亦无MHC限制性。C参与防御胞内菌和病毒感染，也参与抗肿瘤。固有免疫T细胞和B细胞16固有免疫T细胞和B细胞（三）B-1细胞为CD5+、mIgM+B细胞，产生于个体发育早期。特点1BCR的识别谱较窄，主要识别某些细菌的荚膜多糖和脂多糖。2无需Th细胞辅助，抗原直接刺激产生以IgM为主的抗体，产生抗体早。3产生的抗体有多反应性。B-1细胞主要参与机体抵御某些胞外菌感染。17其他固有免疫细胞肥大细胞(mastcell)嗜酸性粒细胞(basophil)嗜碱性粒细胞(eosinophil)1819固有免疫分子补体细胞因子溶菌酶防御素急性期蛋白报警素20溶菌酶(lysozyme)主要来源于吞噬细胞，广泛分布于血液、唾液、泪液、尿液、乳汁、肠液及吞噬细胞溶酶体中。溶菌酶能水解革兰阳性菌胞壁的肽聚糖，切断聚糖链中N-乙酰葡萄糖胺与N-乙酰胞壁酸的连接，从而使细菌裂解。在补体和抗体参与下，溶菌酶也可溶解某些革兰阴性菌。21防御素（defensin)是一类富含精氨酸的小分子多肽，主要存在于中性粒细胞嗜天青颗粒内，也分布于人肠细胞和体液中。防御素通过损伤细菌细胞膜而产生杀菌作用，主要杀伤胞外菌，个别对某些胞内菌亦有一定杀伤作用。22急性期蛋白(acutephaseprotein)是机体受感染后血清中含量急剧增高的一类蛋白，重要者有C-反应蛋白(C-reactiveprotein,CRP)和甘露糖结合凝集素(MBL)。CRP能与某些细菌和真菌表面磷酸胆碱结合，发挥调理作用.MBL则与细菌表面甘露糖残基结合而起调理作用，也能通过MBL补体激活途径参与防御功能。23报警素(alarmin)机体自身细胞在病理状态下释放的内源性危险信号因子。如高迁移率组蛋白B1、HSP、低分子量透明质酸等。可活化DC和巨噬细胞24固有免疫应答一固有免疫细胞的识别机制病原相关分子模式（PAMP)模式识别受体→损伤相关分子模式（DAMP)25二作用时相固有免疫应答瞬时阶段：感染后4小时内参与成分：皮肤黏膜屏障和皮肤、感染局部吞噬细胞和补体的激活。早期阶段：感染后4-96小时内。1吞噬细胞产生的CK。2吞噬细胞：杀伤功能增强。3促炎因子，炎细胞浸润4激活补体，效应放大5DC处理消化抗原，迁移、提呈抗原，活化T细胞。特异性免疫诱导阶段：96小时后。DC将加工处理过的抗原带到淋巴结等，与T细胞协同产生特异性免疫。26固有免疫应答三特点识别特点：模式识别受体－病原相关分子模式应答特点：无特异性。在趋化因子和炎性介质作用下，被招募到无染炎症区，通过PRR和PAMP结合而被激活；无克隆扩增；寿命短；无免疫记忆。27固有免疫应答和适应性免疫应答的主要特点固有免疫应答适应性免疫应答参与细胞粘膜上皮细胞、吞噬细胞、DCαβT、B2细胞NK、NKT、γδT、B1细胞效应分子补体、CK、抗菌蛋白、酶类特异性抗体、CK作用时相免疫应答全过程，主要在0-96hs96hs以后识别受体模式识别受体和泛特异性特异性抗原识别受体抗原识别受体，较少多样性具有高度多样性识别特点直接识别PAMP和DAMP，T细胞识别APC提呈的肽-MHC具有泛特异性复合物，B细胞直接识别抗原表位，具有高度特异性作用特点无克隆扩增，无免疫记忆有克隆扩增，有免疫记忆维持时间时间较短时间较长28固有免疫应答四细胞自噬与固有免疫应答细胞自噬（autophagy）指细胞通过单层或双层膜包裹胞内受损、变性或衰老的蛋白质和细胞器形成自噬体，运输到溶酶体形成自噬溶酶体，对其消化降解或回收利用胞内生物大分子和受损细胞器的过程。细胞自噬方式：巨自噬、微自噬、分子伴侣介导自噬固有免疫早期，一般病原体被宿主细胞内吞后进入胞质，随后启动细胞自噬途径。291启动适应性免疫应答2调节适应性免疫应答类型（影响Th分化）3协助适应性免疫应答发挥效应。固有免疫应答五与适应性免疫应答的关系3031