中药提取工艺技术理论（DOC37页）

第一章提取理论、方法及工艺第一部分中药提取技术及基础理论第一节概述1.中药的发展方向：中药及其产业发展要克服面临的制约因素和弊病，根本上说必须实现现代化，革除传统中药理论与实践中的种种弊端，引入现代科学理论，其中，提取技术创新是重要内容。具体说如下。①开辟新资源，克服传统资源的制约。目前开展的在GAP规则下大规模中药人工引种是基本方向。②改革中药剂型和生产工艺。减少药材原料的消耗，提高利用效率，走提取和纯化的道路。通过中药材有效成分或有效组分的浸出、分离和精制，取其精华去其糟粕。③以中医药学的制剂学的要求为准则，运用现代化学工程理论、技术和设备，改造我国的中药工业，进一步提高中药制剂质量和疗效。也就是把化工原理的传质、传热理论，天然产物生产技术和设备引进到中药提取生产中来。要实现中药生产的专业化和现代化，首先是中药提取生产技术要与现代天然产物提取理论相互渗透、交叉、综合，使中药提取成为现代天然产物提取技术的一个组成部分。使中药生产工艺高效率、科学化、建立先进的生产流水线，逐步实现专业化大生产，具体说就是在中药产业中贯彻国际通行的药品生产质量管理规范GMP规则。2.中药材：中药材是指供医药使用的天然植物、动物、矿物以及人工和生物合成品。中药材种类繁多，来源广泛，各种药材又具有多种化学成分，按照其药理作用和组成性质，概括起来中药材的成分可分为以下几个方面。①有效成分即具有生物活性，发挥主要药效的物质，如生物碱、甙类、挥发油等。②辅助成分本身没有特殊疗效，但能增强或缓和有效成分药效作用的物质。如洋地黄中的皂甙可帮助洋地黄甙溶解或促进其吸收。③无效成分指本身无效甚至有害的物质，往往会影响浸出效果、制剂稳定性、药效等。④组织物质构成细胞的不溶物，如纤维质、栓皮等。大多数中药制剂是复方，中药复方的临床疗效通常体现在复方配伍的综合作用上，其处方的组成几味至几十味药不等，成为复杂。浸取就是要尽量提出发挥药效的成分，并尽量避免浸出过多的无效甚至有害的物质，但随着中药科学的发展，“无效”和“有效”的界限并非一成不变，在不同的方剂中可能会发生变化。某些过去认为是无效的成分，现在却发现它有生物活性，应根据不同组方的成分变化，确定浸取过程中的最佳提取工艺。3.中药提取及其必要性中药提取有着久远历史，汤剂和酒剂就是典型的代表，但传统中药的丸、散、膏、丹等多数剂型是由中药饮片不经提取或仅经过粗提取而制成的，随着时代发展的技术进步，其弊端逐步突出：有效成分浓度很低，导致剂量大、起效慢，吸收和生物利用度不好，特别是对重症患者或不便口服的患者疗效不佳；有效成分和杂质混杂，没有深度区分，疗效不确切；不同批次的制剂含量不统一，使药剂量的准确度不好掌握；制剂形式简单，给药途径过于简单；传统剂型富含糖类等多种可供微生物滋生的营养成分，生产或使用过程中容易被污染，达不到医药卫生标准，很难长期保存。为了提高中药疗效，拓宽给药途径，使中药得到国际市场的广泛认可，中药生产正兴起剂型创新的热潮，现在出现了颗粒剂、片剂、注射剂、气雾剂、滴剂、膜剂等，这些新剂型的共同要求都需要把中药材中的有效成分分离出来，除去药渣，得到浸出的浓溶液或有效成分的浸出物或有效成分的精制品，才能制成投药途径方便、灵活，疗效好的新剂型。中药提取物制备中成药是中药工业现代化、中药剂型现代化的重要内容之一。广义的中药提取也称分离，是指从中药材原料开始，经过一道或多道操作工序，最终得到所需要的药物或其半成品的全过程。包括从原料前处理、溶质分离、浓缩到得到某一物质的整个生产过程，可以分为很多个工序或单元操作过程，包括前处理、溶质分离、澄清、过滤、蒸发和干燥等。狭义的提取仅指溶质分离操作，即从固体药材中分离出有效成分的操作过程。此前的过程为前处理，此后的过程为分离精制。通过化工传质、传热理论及其实际应用的综合来指导中药有效成分或其提取物生产过程，为中药制剂、中医处方和中药调剂提供经过提取或提纯的中药原料药。中药提取不同于天然化学药物的制备，中药提取主要要求提取总有效成分，不特别强调提取结晶性的单一性成分，实际上多数是粗提取物。所以中药提取过程主要是研究各种中药材和各种中药处方中总有效成分的提取物生产技术的，它的产品是中药制剂的原料药。按照分离手段的不同，溶质分离方法主要包括化工传质方式和机械方式。前者是用液体溶媒从固体药材中浸出有效成分的操作过程，称为浸提、浸出或浸取，是现代中药生产的主要提取方法。后者即榨取法，通过机械方法使含液固体组织发生体积变化和碎裂，进而分离液体和固体。榨取法也是天然产物的重要提取手段之一，如榨糖、榨油、从水果榨取果汁、从蔬菜榨取蔬菜汁和从某些含芳香油的植物榨取芳香油等。榨取法在药物提取生产中也经常运用，如药用蓖麻油、亚麻仁油、巴豆油也都是以压榨法制取的。本材料以介绍中药浸取为主，如未特别说明，是针对单味植物性中药材而言。第二节中药浸取技术原理1.浸取的定义和分类浸取就是利用适当的溶剂和方式把药材中的有效成分分离出来，也称为浸提或浸出，所得到的液体称为浸出液。浸出是中药提取工艺中的重要单元操作之一，这类单元操作在化学工程上叫固液浸取。一般固液浸取可分为：化学浸取、洗涤浸取、扩散浸取。化学浸出的特点是液体溶剂与药材接触，与药材中的一种或几种物质发生化学反应，反应产物溶于液体溶剂中。洗涤浸取则是把固体药材粉碎，再用溶剂将药材颗粒中的可溶物洗涤出来。扩散浸出是溶剂浸入药材后，使药材中的可溶物从药材中扩散出来，从而达到浸出的目的。2.中药浸取的传质原理目前有关中药浸出过程的传质理论很多，有双膜理论、扩散边界层理论、溶质渗透理论、表面更新理论、相际湍动理论等。这些理论把相际表面（药材的固相与浸液相接触的表面）假定为不同状态来说明物质通过相际表面的传递机理。被浸出的物质（溶质）传送机理与一般传质过程相似，但也有它本身的特点。本质上，浸取是一种处理固体混合物的固－液萃取，根据应用场合不同。也称浸出（leaching）、浸滤(lixiviation)。当溶剂为水，被分离的溶质为人们不希望的组分时，则可称为洗涤。中药材看成由可溶物（溶质）和惰性载体（药渣）所组成。浸出过程就是将固体药材中的可溶物由固相转移到液相中来，得到含有溶质的浸出液。因此浸出实质就是溶质由固相传递到液相中的传质过程，它以扩散理论为基础。在浸取操作中可以假定惰性固体与溶质之间无物理和化学作用，而且溶质量相对于溶剂量而言未达饱和溶解度。这样，当固体与溶剂经过充分长时间的接触后，溶质完全溶解，固体空隙中液体的浓度将等于固体周围液体的浓度，液体的组成将不再随接触时间延长而改变，即达到了平衡。一般认为这一过程包括以下三个步骤：①溶剂到药材组织细胞内；②细胞内的溶质解析、溶解于溶媒（溶剂）；③溶质从细胞内部向外扩散。（1）浸润渗透提取溶媒药材表面的浸润渗透效果与溶剂性质和药材的状态有关，取决于固液接触面吸附层的特性。如果药材与溶剂之间的附着力大于溶剂分子间的内聚力，则药材易被浸润；反之，如果溶剂的内聚力大于药材与溶剂之间的附着力，则药材不易被润湿。动植物药材大多具有细胞结构，药材的大部分生物活性成分就存在于细胞液中。新鲜药材经采收干燥后，细胞组织内水分蒸发，液泡中的活性物质沉积于细胞内，细胞壁皱缩并形成裂隙，细胞内形成空腔，药材切片粉碎时，部分细胞壁破裂，比表面积增加，空腔和裂隙与溶媒接触，渗透；同时药材中有很多带极性基团物质，如蛋白质、果胶、糖类、纤维素等，能与水和醇等极性较强的溶剂亲和，使溶媒易于向细胞内部渗透扩散。药材被润湿后，由于液体静压力和毛细作用，溶剂渗透到细胞组织内，使干皱细胞膨胀，恢复通透性，使其所含成分可被溶解或洗脱，活性成分扩散出来。如果溶剂选择不当，或药材中含有妨碍润湿的物质，溶剂就很难向细胞内渗透。例如，要从含脂肪油较多的中药材中浸出水溶性成分，应先行脱脂处理，用乙醚、石油醚、氯仿等非极性溶剂浸提脂溶性成分时，药材需先进行干燥。为了使溶媒尽速润湿药材，有时可于溶剂中加入适量表面活性剂。也可在加入溶剂后用挤压方法或在密闭容器内减压，以排出组织毛细管内的空气，使溶剂向细胞组织内更好地渗透。（2）解吸与溶解由于药材的各种成分并非独立存在，而是彼此有着一定的吸附作用（亲和力），需要首先解除彼此的吸附作用，才能使其溶解，此即所谓解吸。要选用具解吸作用的溶媒，如水、乙醇等，必要时可于溶媒中加入适量的酸、碱、甘油、表面活性剂以助解吸，强化有效成分的溶解。浸提溶剂通过毛细管和细胞间隙进入细胞组织后，部分细胞壁膨胀破裂，已经解吸的可溶物质逐渐溶解，胶性物质转入溶液中或膨胀生成凝胶，这就是溶解阶段。目标成分能否被溶解，取决于其结构和溶剂性质，遵循“相似者相溶”的规律。水能溶解结晶物和胶质，而乙醇浸出液中含胶质较少；非极性溶剂的浸出液中不含胶质。由此，浸出液浓度逐渐提高，溶质渗透压提高，创造了向外扩散的条件。另外干燥药材的细胞质膜的半透性丧失，浸出液中杂质增多。矿物类和某些脂类植物药材无细胞结构，其成分可直接溶解或分散悬浮于溶媒中。（3）浸出成分扩散阶段研究表明，扩散阶段包含两个过程，即内扩散和外扩散。内扩散就是溶质溶于进入细胞组织的溶剂中，并通过细胞壁扩散转移到固液接触的；外扩散就是边界层内的溶质进入溶剂主体中。由于细胞内外溶剂溶质浓度的差异而产生了渗透压，一方面溶质将进入周围含有溶质的低浓度的溶剂中，在另一方面溶剂本身将透入高浓度的溶液中，因而引起被浸出物从高浓度的部位向低浓度部位扩散。因此扩散作用就是物质经过界层转移到不含这种物质的分散介质的过程，也就是溶质从高浓度向低浓度方向渗透过程。至内外浓度相等，渗透趋于平衡时，扩散进程终止。因此，浓度差是渗透或扩散的推动力。可以看出，扩散速率与扩散面积F（即药材的粒度及表面状态）、扩散过程中的浓度梯度和温度T成正比；与扩散物质（溶质）分子半径r和液体的黏度η成反比。但实际浸取生产时这些因素并不像纯化学物质在溶剂中的扩散那样容易准确掌握，且植物药材的间歇式浸出过程属于不稳定扩散，即浸取系统内任一点的物质浓度随时间而变化。因此，药材的粒度F、浸出持续的时间T只能依据实际情况而定，D值随药材和溶媒而变化，该公式还只是因素定性分析的工具。在通常浸取条件下，第①、②步不是传质的控制因素，可以忽略。实际上，当原料为动、植物细胞这样的生物体时，溶质常常处于细胞内部的液体中，也就是说在浸取前固相内部己有一定量的液体存在。按动力学定律，在浸出溶剂中，药材中的溶质溶解速度是很大的，同时使固体物质转移到溶液中去是很快的，而扩散作用的进行却慢得多。因此对浸出速度具有决定性的影响的是扩散作用，而不是溶解速度。即多数情况下第③步为控制因素。浸取速率由溶质在固体表在边界层中的传质过程及溶剂的流动状态所决定。然而实验表明，单纯强化溶剂的流动状态并不会提高浸取效率，此时浸取速率主要由内部扩散所决定，内部扩散与许多因素有关，核心是保持最大的浸取浓度梯度，用各种方式随时置换药材颗粒周围的浓浸出液，创造最大的浓度梯度是确定浸出方法和浸出工艺设备设计的关键。总之，中药材浸提是多因素影响的复杂过程，其中包括润湿、渗透、解吸、溶解、扩散等几个相互联系、彼此交错的阶段。扩散公式虽然从理论上对提取能起到指导作用，仍应该看到其不足，同时还受到实际个产条件的限制。因此，只能借助其说明影响浸出的因素。3浸取过程影响因素分析从工艺角度看，提取的流程十分复杂，对其认识还不是特别明确，其机理甚至比制剂过程更为复杂，对中药质量的影响至关重要。中药的提取不像生化制药的制造过程那样追求每一步的纯度和精确化，不论单方提取还是复方提取都注重内在活性物质的整体平衡，而且每个单元操作通常也没有明确的数字表达。由于中药原料的多样性，其组织和成分极为复杂，特别是产生药效的多种生物活性物质复杂交错；原料质量又受品种、成熟度、气候、产地及储藏条件的影响，有机体特有的蛋白质、碳水化合物、脂肪、有机酸、酶等更受到上述因素的制约，这些因素导致影响浸取操作过程效率和质量的因素较多，既有理论因素，又有工程因素。概括起来包括原料品质的影响、前处理的影响、溶媒的影响和浸出条件的影响