中药注射剂生产质量监控模式研究

1中药注射剂生产质量监控模式研究上海市食品药品监督管理局研究课题（摘要）华东理工大学GMP研究中心2中药注射剂是中药制剂中以注射形式给药的一种剂型。中药注射剂的临床独特疗效往往为其他药物无可替代3中药注射剂的研究始于20世纪30年代,柴胡注射液即是我国首创的第一个中药注射液产品。该药品在危急重症的抢救中有显著作用。60年代初期,又逐步研制出“茵栀黄注射液”、“板蓝根注射液”等几十个品种。进入70年代,中药注射剂日益受到医药界的关注，被认为是中药现代化的一个标志，是我国医药行业国际市场开拓的潜在优势41999年到2005年间，中药注射剂以每年35%的速度扩增市场2005年，中药注射剂销售达81.2亿的人民币，近三年来，每年增长速度已达60%5中药注射剂之活性成分来自天然药材或经炮制的饮片，其给药途径却是直接通过皮肤或血管而注入体组织，稍有不慎，常会引起临床种种不良反应。近年来所发生的鱼腥草、刺五加、茵栀黄、双黄连等多个品种的中药注射剂严重不良事件，引发了患者对中药注射剂的不信任感，受到了社会和政府的最大关注6中药注射剂已被认为高风险药品制剂中药制剂正面临有史以来最严峻的挑战医药行业生产企业、研究院所、政府层面要合力从生产工艺技术措施上，质量保证体系运作上,以及审评检查方式上加以认真的研究，建立起科学、安全、可操作的中药注射剂质量监控模式7重视中药注射剂生产质量管理中所遇及的问题——中药材、中药饮片真伪和质量指标的控制——前处理、提取生产的生药量、含量指标控制——中药提取物生产、储存过程的杂质、微生物污染的控制——中药注射剂生产过程的无菌、灭菌控制——中药注射剂生产的工艺质量控制——中药注射剂生产必需的工程装备措施8中药材、中药饮片的真伪和质量指标的控制中药材及中药饮片是中药注射剂生产的源头。中药材、中药饮片同名异物，或者同物异名情况较多。真、伪问题，仍需强调《中国药典》中的黄栀，指的是粉黄栀，但一些地方把有毒的广黄栀、华黄栀当做粉黄栀使用9中药材、中药饮片的真伪和质量指标的控制《药典》对中药材、中药饮片质量检测项目，多为外观、性状，少部分品种才有成分、含量等专属性指标要求至于对普遍存在的重金属、农药、有害物质等外源性物质，缺乏监测要求10中药材、中药饮片的真伪和质量指标的控制在药材种植基地不能有效实施GAP以及中药饮片企业尚不能采取有效工艺措施前，很难实现中药提取物的质量均一11前处理、提取生产的生药量、含量指标控制历来中药注射剂质量主要依靠对生药投入量控制和生产工艺的控制来实现。近年来，国家药品监督部门逐步提出了较多的中药材和中药制剂品种的定性、定量控制标准要求，一些企业也对自己一些品种制订了定性、定量内控指标但是，中药材来自自然，要使中药注射剂提取物生产在规定的生药量范围，实现规定的定性、定量的质量指标要求，有难度12中药提取物生产、储存过程的杂质、微生物污染控制提取生产前未能把中草药上杂质清除干净提取生产中所加入的有机溶剂、稳定剂不尽除尽残留的杂质，如鞣质输入静脉后会引起过敏等不良反应13中药提取物生产、储存过程的杂质、微生物污染控制中药提取物极易微生物滋长，现行的GMP规范，只要求中药提取物生产场地按洁净区管理，没有洁净度要求。有的企业对中药提取物储存期、对中药提取物和中间品的微生物不控制，认为只要在成品（口服制剂）放行前做放射灭菌就完事了14——中药注射剂生产过程的无菌、灭菌控制多数企业中药注射剂的开口灌装操作在非无菌场地进行，对药品中微生物的控制，多寄希望于最后灭菌。但较多的品种规定的灭菌温度不高于100度，时间不超过30分钟，其F0值达不到8，不能保证完全灭菌15中药注射剂生产的工艺质量控制一些中药注射液质量标准不严谨，不完善，过于宽泛——中药注射剂多以水醇法、醇水法、透析法为其提取物制备工艺,但常因这些方法不能满足不同有效成分提取的需要,而影响中药注射剂的质量——一个中药注射剂品种，不同厂的产品渗透压、摩尔浓度相差甚大，最大可达50倍，严重偏离了注射剂等渗的要求。渗透压过高的注射液注射入人体，会引起溶血16中药注射剂生产的工艺质量控制一些中药注射液质量标准不严谨，不完善，过于宽泛——脉络宁的注射液含有金银花等成分，但其含量只测定一个成分的量——清开灵注射液有很多成分，也只测定一个总氮和总黄酮以及黄青苷的含量国家药监局药品审评中心证实，目前绝大多数中药注射剂中，有60%～80%的成分是没有研究过的17面对中药注射剂种种问题，需要医药行业各方面关心，共同探讨，提出切合我国中药注射剂生产行业特点，比较科学、合理、安全的中药注射剂生产质量监控模式18构架科学、合理、安全的中药注射剂生产质量监控模式，首先需要对我国现有的中药灭菌注射剂、无菌水针、无菌粉针等不同类型中药注射剂产品的生产工艺及质量管理模式进行抽样调查，摸清底数19现代化中药注射剂生产具有不同于其他类药品生产的特殊性。一方面有如古训：要“地道药材，如法炮制”；另一方面，要中药西做，努力借鉴、吸收国际发达国家天然药物、汉方药物生产质量管理先进经验，不断推进中药现代化20要收集、研究国际上如德国、日本、等发达国家药品管理部门、行业协会、天然药物、汉方药物生产企业有关天然药物注射剂注册和GMP规定、指南（指导、说明书），根据中医理论、中药特点、GMP思想，进行比对、消化、吸收21企业、行业要从药学、工艺、工程学角度对中药前处理、提取物、注射剂生产、储存过程严重影响药品安全、GMP实施的关键技术问题，加以研究，提出关键工艺质量控制要素、工程装备选材、选型配置原则，扫除实施GMP安全模式技术障碍22均一而稳定的原料是中药注射剂质量的保证加强对中药提取物标准研究和中药提取物专业生产管理，科学协调中药注射剂生产社会分工、协作23推进GAP栽培基地建设，把住源头，打实基础要推进源头种植基地的定点和种植的GAP实施工作。也要鼓励中药、中药饮片企业采取有效工艺措施，实现最后成品质量保证与均一24推进中药饮片生产企业专业化、规范化、精细化生产——按照批号管理原则，对每宗中药材，按产地、采收时间、采集部位、药材等级、药材外观、捆扎形状等，细分设置接收编号，确定各批组分、含量，分别管理25采取工艺措施，实施批号均一——通过对合格的不同组分含量批号的净药材混合投料方式，实现中药提取物最终批号组分含量的相对均一——通过对合格的，组分含量差异的中药提取物批号混合投料方式，实现中药注射剂组分含量的均一26加强对中药材有效部位、成份研究葛根素输液剂型产品丹参粉针、苦参注射液、银杏粉针和清开灵注射剂等以使用明确的中药有效部分和提取的组分来控制质量,使产品质量水平有显著提高27加快注射剂剂型研制能够靶向给药的静脉注射的脂质体、乳剂、毫微球和粉针剂，提高了中药注射剂质量稳定性和临床疗效,降低副作用28使用现代的分析技术和方法控制中药注射剂的质量光谱、色谱等分析技术的发展,显著提高中药注射剂的质量控制水平。如使用紫外分光光度法测定银黄注射液中黄芩苷的含量,薄层扫描法测定银黄注射液中的阿魏酸的含量等利用色谱耕分析技术测定的样品指纹图谱使中药注射剂的工艺过程和药材质量的控制有了科学的手段。如气质联用测定清开灵注射液的有关物质等29加大中药注射液生产的新工艺、新技术应用冷冻干燥技术的应用,提高了中药注射剂有效成份的纯度和生产、贮存期间的稳定性30超滤技术具有破坏有效成分小、能量消耗少、工艺流程短等明显的特点和优点:不需加热,不易破坏热敏性物质,比冷冻干燥或蒸发所需能源少,无相变化,不需添加化学试剂,能有效滤除溶液中的各种微粒、胶体、细菌、热源和大分子溶质31将密闭系统和自动化技术应用于中药注射剂生产能有效保护物料和产品不受外界（包括人员）的污染的密闭系统和可有效减少人为差错，能规范执行各种与保证产品质量有关的规程的自动化技术的优越性使GMP实施更有保证，使药品质量更有保证，减少了各批次产品之间的差异性32政府部门积极、主动听取新版GMP修改和药品注册管理工作意见，与时俱进地结合我国对中药注射剂生产实际，构架科学的中药注射剂生产GMP监控模式，对我国中药注射剂生产现代化推进作用极大——加强中药材、中药饮片质量标准管理——严格中药材种植、前处理生产管理——强调中药提取物生产暴露工序的净化要求——强调中药注射剂开口灌装工序的无菌要求——严格对中药产品放射辐照行为管制——规范中药提取物生产、流通管理33规范净药材、中药提取物委托生产GMP管理逐步实现中药提取物商品化中药提取物的标准化、规模化生产是中药现代化的重要环节，有利于资源综合利用，生态环境保护。中药提取物作为商品流通实际存在。可以把中药提取物和中药提取物生产、流通逐步纳入药品监督管理轨道。商品化的中药提取物可以是单味的，也可以是复方的，商品化的中药提取物可逐步成为中成药制剂生产配套原料药，成为现代中药生产、中药国际化一条新路34抓紧对中药注射剂生产实施GMP监控模式的研究，对政府部门与时俱进地提高对中药注射剂，以至对整个中药制剂安全审评、GMP检查政策和方式的科学性、可操作性有着积极作用；更在推进我国中药制剂生产接轨国际惯例，改变我国中药国际形象，走现代化、国际化道路，发展我国中药制剂在国际药品市场份额，意义重大35谢谢