肿瘤患者VTE预防与治疗

肿瘤患者VTE预防与治疗天津市海河医院天津市呼吸病研究所吴琦2013年ASCO指南更新很多美国人都没有听说过VTE对VTE了解甚少媒体仅关注VTE相关的明星事件患者本人不重视医疗保险不覆盖10多年前…美国VTE预防和治疗观念的转变现在关注VTE为公共卫生危害了解VTE是住院患者最易预防的疾病有关VTE的宣传增加患者本人开始重视医疗保险明确DVT或PE可作为“不可预见事件”给予报销医生个性化预防给药，自行确定治疗疗程医院、患者和家属对于医生的决定完全依从美国预防框架的转变陈旧框架最新框架医院监督VTE的预防并依据指南用药电子病历和医嘱最终确定高危患者的正确预防治疗没有给予预防治疗的医生可能会受到制裁肿瘤患者被列为“高危”——“必须预防”的亚群肿瘤患者常见并发症合并VTE的患者死亡率更高VTE在肿瘤患者死亡原因中位居第二凝血系统的激活对于肿瘤的进展和转移很重要有效地预防、治疗可以降低VTE的发病率HeitArchInternMed2000.HeitArchInternMed1999.SorensenNEJM2000.PradoniNEnglJMed1992.SorensenNEnglJMed1988.ChewArchInternMed2006.KhoranaJThrombHaemost2007.肿瘤相关的血栓形成患者相关•老年人•种族（北美高于亚洲人种）•既往VTE病史•肥胖•并发症（感染、肾病、肺疾病）肿瘤相关•原发灶•组织病理学（腺癌高于鳞癌)•转移•从最初确诊的时间间隔（最初3-6月风险最高）治疗相关•外科手术30mins•化学治疗•激素治疗•抗血管生成治疗•放射治疗•导管发生风险1～30%，有赖于：Lymanetal.JClinOncol2013.生物学标记•PLT≥350,000/μL•WBC＞11,000/μL•Hb10g/d肿瘤患者VTE发生的危险因素主要针对可自由活动、存在化疗相关血栓风险的肿瘤患者Khornan评分主要针对新确诊、完全或部分缓解后又进展的可自由活动的肿瘤患者评分指标：Khorana评分+D-二聚体+P选择蛋白Ay评分肿瘤患者VTE危险评分患者特征评分肿瘤部位非常高危(胃部、胰腺)高危(肺部,淋巴瘤,妇科肿瘤,前列腺以外的泌尿系肿瘤)21化疗前PLT350,000/mm31Hb10g/dL1化疗前白细胞计数11,000/mm31BMI35kg/m21Khoranaetal.Blood2008.门诊Khorana预测评分前瞻性观察819例患者观察时间中位数：656天6个月VTE的累积发病率:病例数发病率评分n%≥39317.7%22219.6%12293.8%02761.5%Khorana评分临床研究6个月VTE的累积发病率:评分病例数,n发病率%≥53035%45120.3%313010.3%22183.5%11904.4%02001.0%Khorana评分+D二聚体+P选择蛋白:AyetalBlood2010.门诊Ay评分住院的肿瘤患者需要药物抗凝预防VTE吗？问题1ASCO指南推荐循证医学强度推荐强度活动期恶性肿瘤合并其他急性疾病或活动受限的住院患者应给予药物预防性抗凝治疗强强活动期恶性肿瘤没有合并其他高危因素的住院患者应考虑给予药物预防性抗凝治疗中中仅行微创检查或介入灌注化疗的住院患者没有足够的证据支持规律预防性抗凝治疗不足非正式的统一中注：所有患者均在没有出血和其他禁忌症时抗凝治疗ASCO指南肿瘤和VTE患者抗凝禁忌症绝对禁忌症内科和外科介入手段不能治疗的严重致命性出血，包括重要脏器的出血（颅内、心包、腹膜后、眼内等）严重、不能控制的高血压严重、不能代偿的凝血障碍（肝脏衰竭）严重的血小板功能障碍或先天性凝血障碍持续、严重的血小板减少症（＜20,000/μL）行手术或有创操作，包括腰穿、硬膜外置管等相对禁忌症颅内或脊髓损伤活动期消化道溃疡活动但不危及生命的出血（如血尿）过去4周有颅内出血史过去2周有手术史或严重出血史持续血小板减少症（＜50,000/μL）抗凝意义不明确临终关怀患者预期生存有限无症状血栓栓塞合并严重出血的高风险患者患者因素患者拒绝患者依从性差，不能按时监测、随访药物预防性抗凝治疗可以降低VTE的发病率UFH和LMWH的预防疗效没有差异患者的依从性较差RiessHetalJThrombHaemost,2010;AminetalJClinOnco2007肿瘤住院患者预防VTE临床研究活动自如的肿瘤患者化疗期间需要药物抗凝预防VTE吗？问题2ASCO指南推荐循证医学强度推荐强度门诊肿瘤患者不建议预防性抗凝治疗中强接受化疗的实体肿瘤患者可给予LMWH个体化预防性抗凝治疗中弱多发性骨髓瘤患者如使用沙利度胺（或来那度胺）联合化疗和/或地塞米松治疗时，低风险患者给予阿司匹林或LMWH，高风险患者给予LMWH中强ASCO指南0%2%4%6%8%10%12%14%16%18%20%乳腺癌(IV)乳腺癌(III/IV)非小细胞肺癌(III/IV)神经胶质瘤(III/IV)对照组抗凝治疗Levineetal.Lancet1994.Haasetal.JTH2005.Perryetal.JClinOncol2007.VTE发病率抗凝药物:华法林舍托肝素舍托肝素达肝素P0.05门诊肿瘤患者预防VTERRR=85%P=0.03多中心、双盲（对照：治疗2:1）进展期肺部、乳腺、消化道、胰腺和卵巢肿瘤那屈肝素vs安慰剂化疗期间(超过4个月)那屈肝素安慰剂P值病例数769381终点:VTE2.0%3.9%0.02*大出血0.7%00.181年死亡率43%41%Agnellietal.LancetOncol2009.PROTECHT研究围手术期的肿瘤患者需要药物抗凝预防VTE吗？问题3ASCO指南推荐循证医学强度推荐强度所有需大手术治疗的恶性肿瘤患者都应使用UFH或LWMH预防性治疗强强术前应预防性抗凝治疗中中可机械方法联合药物进行预防性抗凝，不应单独使用机械方法预防VTE（抗凝禁忌的除外）中强高风险患者机械方法联合药物预防VTE可能会提高疗效中非正式一致中行大手术治疗的肿瘤患者预防性抗凝至少7-10天，行腹部或盆腔手术的患者（存在高危因素如活动受限、肥胖、VTE史）术后使用LMWH抗凝至少持续4周强中-强ASCO指南SakonMetal.ThrombRes,2010.SimonneauGetalJThrombHaemost2006.Sakon临床研究Simonneau临床研究VTE出血0%5%10%15%20%依诺肝素那屈肝素VTE出血外科肿瘤患者VTE预防性治疗0%5%10%15%20%间歇气压疗法依诺肝素P0.05P0.05P0.05P0.05Bergqvistetal.NEnglJMed2002.RasmussenetalJThrombHaemost2006.KakkaretalJThrombHaemost2010.ENOXACANIIFAMECANBESURE外科肿瘤患者VTE预防性治疗(4周)VTE出血VTE出血VTE出血P0.050%5%10%15%20%对照组/无预防用药LMWHP0.05P0.05P=0.02P=0.01P=0.06024681012@RISTOS前瞻性队列研究N=2373症状VTE2.1%总死亡率1.7%IncidenceofVTE,No.Agnellietal.AnnSurg2006.1-55-1011-1516-2021-2525-3030术后天数46%由于致命性PE外科肿瘤患者术后VTE的发生率@RISTOSVTE的危险因素优势比(95%CI)既往VTE病史6.0(2.1–16.8)麻醉时间2hs4.5(1.1–19.0)术后卧床4天4.4(2.5–7.8)肿瘤进展2.7(1.4–5.2)年龄60岁2.6(1.2–5.7)Agnellietal.AnnSurg2006.外科手术肿瘤患者术后VTE的风险外科肿瘤患者术后VTE的风险947,454中年女性入选(1996-2001)使用入院登记资料前瞻性随访PE、DVT和因VTE死亡的患者术后头12周,VTE发生风险:1/45——全膝关节置换术1/85——肿瘤手术1/115——血管手术1/140——其他手术Sweetlandetal.BMJ2009百万女性患者临床研究Sweetlandetal.BMJ2009高峰发病率：术后3周PE发生风险高于DVT百万女性患者临床研究915334肿瘤患者合并VTE如何预防再发？问题4ASCO指南推荐循证医学强度推荐强度没有严重肾功能损害、新确诊的VTE肿瘤患者最初5-10天药物抗凝治疗LMWH优于UFH强强6个月长期抗凝时，LMWH的效果优于VKAs中中对于一些活动性肿瘤（存在转移或接受化疗）患者推荐使用LMWH或VKA抗凝，疗程6个月不足弱-中下肢滤器植入仅用于抗凝禁忌的患者和LMWH抗凝仍出现再发VTE患者的辅助治疗弱-中非正式一致中原发颅内肿瘤患者合并VTE抗凝治疗与其他肿瘤相同，但需密切监测颅内出血的并发症中非正式一致强肿瘤患者不推荐使用新型口服抗凝药物预防或治疗VTE不足非正式一致强少见的内脏静脉血栓应个体化治疗，需权衡抗凝治疗潜在的收益与风险不足非正式一致中ASCO指南肿瘤患者RCT：LMWHvsVitK拮抗剂LeeetalNEnglJMed2003.MeyeretalArchInternMed2002.DeitcheretalClinApplThrombHemost2006.HulletalAmJMed2006.研究Pt,No.长期药物再发VTE,%出血%死亡率,%P值Meyer200271华法林21.122.70.0567依诺肝素1.5mg/kg10.511.3Lee2003336华法林174410.002336达肝素n200/150IU/kg9639Deitcher200630华法林102.98.80.0529依诺肝素1.0mg/kg6.96.56.532依诺肝素1.5mg/kg6.311.119.4Hull2006100华法林107190.05100亭扎肝素175IU/kg6720长期抗凝治疗后再发VTE增加LMWH剂量：增加25-50%有效-90%患者有效–5%出现出血并发症下腔静脉滤器植入：不能治疗高凝状态或减轻症状–可引起更多DVT、静脉性坏疽–不能降低死亡率、不能减少住院天数Carrieretal.JThrombHaemost2009.Whiteetal.ArchInternMed2000.再发VTE的治疗血小板减少症治疗-急性VTE，考虑输注血小板-血小板20～50x109/L：LMWH减量50%-血小板20x109/L：LMWH预防剂量或停用如果存在活动性出血，停用LMWH血小板减少症/出血治疗尚未确诊VTE的肿瘤患者抗凝治疗可以提高其存活率吗？问题5无VTE的肿瘤患者不推荐使用抗凝药物提高存活率肿瘤患者应定期评估VTE的发生风险ASCO指南VTE是肿瘤患者常见并发症风险评分可预测肿瘤患者发生VTE的风险根据疾病的不同状态给予适当的预防性抗凝治疗LMWH是目前预防和治疗VTE“最好”的药物总结谢谢