中药药动2

中医学理论认为，经络是人体结构的重要组成部分，具有联络组织器官，沟通表里上下，通行气血阴阳，感应传导，调节机能活动等功能。药物治疗也是以经络为通道，并借其传导作用，使药到病所，发挥治疗作用。药物归经，是药物功能的一种分类法。中医药理论几乎将每一味药都归之于某经，并认为深切了解药物性味而使之各归其经；若归经不明，无的放矢，则难获确效。在药物归经的理论基础之上，又有了“引经报使”学说，引经报使药是指某些药物能引导其他药物的药力到达病所，起着“向导”作用的药物，简称为“引经药”。2、中药药物动力学与药物归经由此可知，中药归经理论是中医理论对中药性能的一种认识，也是解释中药作用机制和指导临床用药的重要依据。为此，历版《中国药典》一部所收载的中药材，绝大多数都注明了归经。如泻下药入大肠经；止血药入肝经；止咳、化痰、平喘药入肺经等。归经的实质是中药中有效成分对机体的作用部位、作用范围和作用方式的选择，具有定向、定位的概念。虽然中医脏腑与现代医学的解剖器官在概念上是不同的，已知药物有效成分分布较多的脏器并不一定就是该药作用最明显的靶器官；此外，以中药中某一有效成分的药物动力学过程来代表该味中药的药动学过程也有片面之处，但这并不能否认药物动力学方法与技术在探索中药归经理论本质内涵中的重要价值。2、中药药物动力学与药物归经中药的有效成分较为复杂，一味中药常具有多种有效成分，可选择机体的多个作用部位，具有多种功效。因此一味中药常归几经。例如：苦参归肝、肾、大肠、小肠四经，就可能是该药含有多种生物碱和黄酮类有效成分，或一种成分具有多种作用的结果。有人对23种中药进行归经研究，结果表明，有效成分的分布与归经的比较，归经所属脏腑基本符合的约占87％。2、中药药物动力学与药物归经（七）中药药物动力学新学说、新方法证治药动学（SyndromeandTreatmentPharmacokinetics）包括辩证药动学和复方药动学。辨正药动学是指同一药物的不同证的药动学参数统计学处理，有显著差别。这种差别明显影响药物疗效和毒副作用。经辨正施治后，这种差异可消失和减轻。复方药动学主要是指分析方剂的药动学，复方中的君臣佐使和剂量加减将严重影响其药动学参数，这种影响所引起的变化经统计学处理，具有显著意义，并与临床疗效和毒副作用密切相关，可以证明中药七情理论的正确与否。1、“证治药动学”新假说“复方药物效应动力学”新假说的概念为：复方中药的君臣佐使（药物合用）可明显影响彼此在体内（血清）化学成分的药动学参数，并与疗效和毒副作用密切相关。因为所定性定量的化学成分与母方中的治疗效应和毒性效应相关，所以称为“复方效应成分”。所测定的效应成分可以是母方中的原形单体，也可以是母方中不含有的新成分。既可能是一个，也可能是多个化学成分。新成分的来源无非是：母体在体外共煎发生了化学成分的结构改变，或母体中的原形单体被机体作用后产生的代谢物或新结构成分。要注意的是“复方效应成分药动学”服用的是复方，把数十、数百种以上化学成分组成的复方看成是一个药物，这也正是中医药的独特疗效所在。1、“证治药动学”新假说针对中药药动学研究领域所存在的“方剂体内化学成分太复杂，不清楚或不能代表母方的效应，而采用非血药浓度法作为研究手段”之类的观点，新假说确立了5个基本要素：即方剂体内化学成分：（1）能定性定量进行检测；（2）数目有限；（3）与母方效应应存在相关性；（4）相互间存在药动学－药效学的相互关系；（5）可产生新的药理活性物质。其中前3个要素是研究复方效应成分动力学的3个必不可少的先决条件。2、“复方效应成分药动学”新假说的基本要素与科学依据提出“复方效应成分药动学”的理论与实践依据如下：（1）有关常用中药及其复方的主要化学成分研究已较深入，而它们正是中药及其复方的体内作用“物质基础”。（2）常用化学成分在生药中的定性、定量及这些单体服用后在血清的定性、定量方法已经建立。中药化学成分在体外能够被分离、纯化、鉴定和定量，同样也能在体内进行。（3）常用单体、单味生药及由生药组成的常用方剂（如冠心II号、血府逐瘀汤等）的药效学研究均较深入，为寻找体内能代表母方效应的成分、为该新假说所倡导的下述研究模式提供了条件。（4）中药中含有高含量的化学物资，如芍药、甘草中芍药苷和甘草酸的含量分别达到3％～6％和10％，服用常规剂量的芍药和甘草后，100mg以上的芍药苷和甘草酸进入血中肯定能被定性定量。2、“复方效应成分药动学”新假说的基本要素与科学依据（5）方剂体内化学成分定性、定量的直接实验证据有学者采用二维和三维色谱、气－质和液－质联用，定性定量甘草芍药汤、小柴胡汤、川芍复方和速效救心丸等服用后血中的甘草次酸、大黄酸、桂皮酸、川芎嗪和龙脑等，并研究了它们的药动学。上述研究均采用了高性能的分析仪器，可对体内方剂化学成分进行鉴定、定量。（6）体内方剂来源的化学成分能够代表该方整体疗效例如柴朴汤治疗支气管哮喘的疗效是阻碍11β－羟类固醇脱氢酶（11－HSD），方中甘草酸要以40mg给予成人口服才具有以上疗效，但该方仅含10mg。用相当于该方中含有的厚朴酚和甘草酸含量的浓度进行体外阻碍11－HSD对比实验，发现甘草酸无阻碍11－HSD作用，而厚朴酚具有这一特殊活性。这一实例说明，经过方剂体内化学成分定性和量效关系研究，方剂来源的化学成分可以代表整方的药效。2、“复方效应成分药动学”新假说的基本要素与科学依据3、“复方效应成分药动学”新假说的意义及前景方剂的疗效到底是由什么化学成分引起的？即吸收人体内的组分是什么？数目和浓度是多少？进入成分与效应关系如何？这是有待解决的问题。该新假说及其要素，从理论与实践上有助于解答；即有助于探明方剂的作用物质基础，阐明复方的作用机制，从而掌握方剂与机体之间肯定存在着的相互作用（药动学与药效学）规律。研究方剂在体内的效应成分动力学，并进行方剂的治疗药物监测，将推动和促进方剂的药物治疗学革命的到来。方剂与机体可形成新生理活性物质，循着这种思路进行研究，将开辟我国新药基础研究中寻找先导化合物的新途径，对世界药学科学作出独特贡献。2、“复方效应成分药动学”新假说的基本要素与科学依据4、“辨证药动学”假说概述疾病的生理病理状态对药物动力学的影响是现代医学研究的热点和前沿问题。“辨证药动学”假说的目的就是探讨中医“证”的生理病理状态对药物动力学的作用规律。辨正施治是中医理论的精髓，在中医临床诊断与治疗中，“证”的判断占有重要地位，但目前还未能对“证”确立科学客观的判断标准体系。有学者将中医证型与药物动力学研究联系起来，在此基础上有人开展了一系列研究。如脾虚血瘀小鼠川芎嗪的药动学参数特征研究和阿魏酸在微循环障碍（血瘀证）兔体内药动学研究等。采用高性能分析仪器，在研究思路上不断进行创新，取得了不小的进展。2、“复方效应成分药动学”新假说的基本要素与科学依据中药血清药理学是指在动物经口服给药后一定时间采血、分离血清，用此含药物成分的血清进行体外实验的一种实验技术。（八）中药血清药理学在中药药物动力学中的应用有关中药药理的实验研究，目前相当一部分是在体内进行的。体外实验的优点是：条件可控性强，可在细胞、亚细胞水平进行超微、生化、受体、基因等方面的研究。揭示药物作用机制较为深入，重复性好，使用材料少，是进行生命科学研究的良好手段。但是随着中药药理研究的日益深入，用中药特别是中药复方的粗提物直接加入反应体系中进行体外实验所获得的结果，越来越显示出在许多情况下不但不能和体内实验结果相吻合，而且更不能被临床应用所证实，以至使假阳性和假阴性结果不断出现。1、中药血清药理学产生的背景例如五、六十年代国内外用癌细胞株在体外筛选数千种植物提取物，报道了上百个阳性结果，但用于体内实验结果大部分为阴性，分析其原因可能是与以下因素有关：（1）中药特别是中药复方其化学成分复杂，口服后在体内要经过一系列生物转化，在这复杂的生物转化过程中，其原有成分或转化为活性成分、或代谢后失活、或借助机体的神经体液调节系统而发挥其药效。例如：甘草的甘草甜素经肠道菌群代谢后生成甘草次酸才吸收入血。此外中药疗效的发挥还与其有效成分是否与血浆蛋白结合有关，因此，粗提物中的成分并不能代表在体内真正发挥作用的有效成分。1、中药血清药理学产生的背景（2）中药本身的理化性质会直接干扰体外实验结果。例如：所含有的Ca2+、K+对肌纤维收缩力和兴奋性的影响；pH、渗透压对培养细胞的影响，致使在许多情况下难以正确估计和评价体外实验结果。目前中药药理体外实验，从理论上忽略了药物在体内的生物转化过程和中药本身的理化性质对实验结果的干扰，在实际工作中又得不到充分的验证。因此，对现有的中药药理体外实验方法做必要的改进，开拓新研究手段势在必行。1、中药血清药理学产生的背景鉴于此，日本学者田代真一与我国药理学家姜廷良设想：用含有药物成分的血清代替中药粗提物进行体外实验，在某种程度上可排除上述干扰，使结果的可信度大大提高。因为血清所含有的药物成分必定是经过体内一系列生物转化后真正发挥作用的有效成分，同时也包括那些在药物作用下机体所产生的内生性有效成分。另外，血清的理化性质与细胞所处的内环境基本等同，这样就克服了中药制剂本身的理化性质对实验结果的干扰。1、中药血清药理学产生的背景（1）体外实验药物直接接触细胞或器官，中药粗制剂的杂质成分，各种电解质或鞣质成分。不同酸碱度的影响等，都会对实验结果造成一定的影响；而中药粗制剂经口服吸收后，用含药血清进行体外实验，可排除以上各种干扰，比较接近药物体内环境中产生药理效应的真实过程。（2）中药复方体外实验虽有效，但服用后其有效成分未从胃肠道吸收（如某些高分子化合物），或经体内吸收代谢后失活，此时血清药理学可避免体外实验得出的错误结论。（3）对某些本身无直接作用，但经体内代谢后产生作用，或通过第二信使而间接起作用的药物，血清药理学可分辨出来。2、中药血清药理学的优点及意义优点：由于中药血清药理学的研究方法开辟了中药研究新思路，拓宽了研究领域，使那些先前由于实验技术的限制而无法进行的研究成为可能。2、中药血清药理学的优点及意义3、中药血清药理学在中药复方药动学研究中的应用与目前常用的药理效应为测试指标的药理效应法和以毒理效应为测试指标的药物累积法相比，以中药血清药理学方法研究中药复方药动学具有如下特点：（1）由于采用细胞药理学体外实验方法，可进行大量的药理效应实验观察，较整体动物容易控制。（2）同一批试验，分离出的含药血清可进行多项药理效应试验指标观察，求出多个药理效应的药动学参数。（3）如同步检测含药血清中的某一成分的血药浓度，可分析它与哪一项药理效应指标有关联，若能与PK-PD模型相结合，则可建立药效－药动－时间三维模型。中药及其复方新研究思路中药血清药理学中药血清药化学中药药物动力学结合天然药化/可进行中药复方配伍、有效成分的“君臣佐使”、血清有效成分指纹图谱、有效成分生物转化、质量控制、药动学参数指导新药设计及新剂型设计、药效有效物质基础研究等中药有效成分研究，长期以来主要是对药材或制剂成分的分析鉴定，而对这些有效成分在胃肠道内吸收代谢的方式，在血清中的存在状态及其动态变化，以及多成分之间相互作用的规律和特点等的认识一直是空白、这无疑是中药及其制剂迄今仍被视为可信度低，难于被国际社会接受的重要因素之一。4、“中药胃肠药动学”研究思路第一类，是以药效研究为基础的拆方分析、正交试验等方法，其缺点是它在论证君、臣、佐、使的组方原则和药味间的相须、相使、相杀和相恶作用时，不能阐明其物质基础及其协同或拮抗的物质变化规律。第二类，是观察、分析中药复方在制备过程中可能出现的新成分，而分离、鉴定并获得足够进行药理试验的该新成分难度极大，迄今无人能完成这一整个步骤，故该研究模式至今未能推广，其可行性令人质疑。此外，中药复方（或方剂）配伍关系不应仅表现为体外煎煮过程中出现的化学变化和药理作用的变化，还应在机体内（如胃肠道和血清中）表现出化学变化，此变化与疗效和毒副作