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当前位置:首页 > 办公文档 > 规章制度 > 陈7章生化遗传病1血红蛋白病与贫血
1第七章生化遗传病概述分子病:(MolecularDisease)由于蛋白质分子结构或合成量异常所引起的疾病遗传性酶病(HereditaryEnzymopathy),又称为(HereditaryMetabolicDisease)(inbornerrorofmetabolism),由于基因突变导致酶活性降低或者增高所引起的疾病,称为遗传性酶病。Pualing1949镰形红细胞贫血症……Ingram……各种遗传性酶病……生化遗传病大多AR,少XR,极少AD。2第一节血红蛋白病(Hemoglobinpathy)与珠蛋白生成障碍性贫血(地中海贫血thalassemia)血红蛋白(Hemoglobin—Hb)结构和量异常引起的疾病一.正常Hb的组成、结构及遗传控制31.Hb的分子结构结合蛋白:血红素+珠蛋白(Heme)(globin)一条肽链+一分子血红素Hb单体4个Hb单体球形四聚体4562.Hb种类1)多肽链种类分两大类:链(类链):、----141个氨基酸组成β链(类β链):、、、(G、A)-----146个氨基酸组成珠蛋白链(6种):、、、、、72)Hb类型(6种):胚胎Hb:HbGowerⅠ22(妊娠12周内)HbGowerⅡ22HbPortland22胎儿Hb:HbF22成人Hb:HbA2297~98%HbA2222~3%HbF<1%83.人类珠蛋白基因结构和表达类珠蛋白基因簇类珠蛋白基因簇两类1)类珠蛋白基因簇:16pter-P13.22121基因有两个:1、2每个正常个体:212112/12-LCR(locuscontrolregion)θ92)类珠蛋白基因簇:2GA1-LCR11p15.4-pter103)珠蛋白基因结构131329910014113031104105146基因:基因:exonIVS-1(Interveingsequence)IVS-2114.Hb的发育演变与遗传控制2121GA1胚胎Hb胎儿Hb成人HbHb类型珠蛋白链GowerⅠHb22基因2222222222GowerⅡPortlandHbFHbA2HbA转录翻译12Hb发育演变与遗传控制的特点⑴胚胎早期先合成和→HbGowerⅠ同时或稍后合成和→GowerⅡ、Portland⑵12周时和逐渐消失,链迅速增加,开始合成,HbF为主。⑶妊娠末期和出生不久,链迅速降低,链迅速增加,HbA为主。13图:正常人体发育过程中珠蛋白肽链合成的演变14二.Hb病的分类和分子基础(Hb变异体)Hb病的分类异常Hb病:基因突变导致珠蛋白结构改变地中海贫血:基因突变导致珠蛋白肽链合成缺乏或合成量异常(一)异常Hb病1.Hb变异体(异常Hb的分子基础)附:Hb描述符号和电泳诊断(参P126)⑴单个碱基的替代(90%)HbAHbSHbC/A2123415①错义突变:原密码子→另一密码例:HbS(镰形细胞贫血症)②无义突变:原密码子→终止密码例:HbMckees-Rock144AAGUAUCACUAA→AAGUAACACUAA赖—酪—组—终止赖—终止谷氨酸缬氨酸6GAA→GUA16例:HbConstantSpring--141CGUUAA→--CGUCAAGCU----UAA173精—终止精—谷胺—丙------谷⑵移码突变:增加或减少一或几个碱基对例:HbWayne137ACCUCCAAAUACCGUUAA苏—丝—赖—酪—精142ACCUCAAAUACCGUUAAG-----CGGUAG147苏—丝—冬胺—苏—缬—赖-------精缺失C③终止密码突变:终止密码→编码氨基酸密码17⑶密码子缺失或插入(整码突变):增加或减少一或多个密码子例;HbGumHiu89AGUGAGCUGCACUGUGACAAGCUGCACGUG-----丝—谷—亮—组—半胱—门冬—赖—亮—组—缬---919598AGUGAGCUGCACGUG8990969798----丝—谷—亮—组—缬----91-95密码子缺18⑷融合基因(fusiongene):由两种非同源基因的部分片断因不等交换联接而成的基因。参下图19GAGAGAGAGA图4—14血红蛋白融合基因形成机理链HbLeporeHbanti-LeporeN端C端202.异常Hb病的类型⑴镰形细胞贫血症(sicklecelldisease)(HbS)临床症状:Hb溶解度低,红细胞镰变,血管阻塞,腹部疼痛,脾肿大,严重的慢性溶血性贫血患者多在成年期死亡。遗传特点:ssAR6GAA(谷氨酸)→GUA(缬氨酸)诊断:1)用RFLP诊断(后详述)2)血涂片“镰变试验”阳性21222324(2)HbC病症状:轻度溶血性贫血,肝脾肿大,遗传特点:ccARHbC(6谷→赖)(3)HbM遗传性高铁Hb血症症状:HbMboston(58组→酪)酪氨酸占据血红素Fe配基位置,高铁状态,失去结合氧的能力,组织缺氧,紫绀。遗传特点:AD25(4)HbBristol不稳定血红蛋白病症状:链上的67位缬氨酸被天冬氨酸替代后,使Hb分子构型改变,导致Hb变性沉淀,形成亨氏小体(Heinz)。致溶血性贫血,黄疸,脾肿大。Heinz小体遗传方式:AD26(二)珠蛋白生成障碍性贫血或地中海贫血(地贫)(Thalasemias,Thal)概念:因基因突变致珠蛋白或链量不足或缺引起的疾病。分类地中海贫血:链合成不足或缺陷地中海贫血:链合成不足或缺陷特点:或链不平衡,HbA↓都表现为低色素性贫血271.珠蛋白生成障碍性贫血(地贫)正常人:21/212121⑴地贫的类型:纯合子杂合子地1(o地贫)地2(+地贫)–/––/––/––––/28⑵地贫的临床类型:①HbBart’胎儿水肿综合症(hydropsfetalissyndrome)4个基因受累,为地1纯合子(--/--)临床表现:胎儿水肿,死胎或新生儿死亡Hb特点:P––/×––/配子––––无HbF、HbA、HbA280%为HbBart’s(4)对氧亲和力高293031②HbH病3个基因受累,为杂合子(--/-)临床表现:中度贫血,黄疸,肝脾大。Hb特点:HbA↓,HbA2↓HbH(4)(易沉淀)占5~30%,少量为HbBart’s32③轻型地贫2个基因受累临床表现:轻度低色素性小细胞血象或无症状患者基因型:地1杂合子(--/)地2纯合子(-/-)④静止型地贫1个基因受累患者为地2杂合子(-/)无症状33⑶地贫的分子遗传基础(简)P129非缺失型(微缺失型)(点突变),括:LCR、E和I拼接信号、终止密码等部位的碱基替代、插入、缺失、移码突变等。缺失型:括、基因及LCR大范围缺失。(参图p1303412图4—15类基因簇缺失类型种族或地区类型中国人、+黑人融合基因地中海人右缺失+中国人2缺失左缺失地中海人(罕见)0地中海区人(罕见)0东南亚人(常见)0地中海区人(常见)0北欧人0菲律宾人0-LCR352.珠蛋白生成障碍性贫血(地贫)Hb特点HbA↓,HbF↑,HbA2↑按临床症状分类:•1)0珠蛋白生成障碍性贫血(重型地贫):•(thalassemiamajor)•基因型:(地/地)(纯合子)•症状:严重的进行性溶血性贫血,发育障碍,肝脾肿大,地贫面容:头颅大,额顶、枕部隆起,鼻塌,上颌、牙齿前突,眼距宽,面浮肿。363738•2)+珠蛋白生成障碍性贫血(轻型贫血地贫):(thalassemiaminor)•基因型:(地/)(杂合子)•症状:轻度贫血,或无明显症状。略o地贫:、合成同时受抑制o+39o地贫oo重型地贫类型纯合子无HbA,基本为HbFHbA↓,HbF↑+地贫++重型地贫o地贫oooo重型地贫无HbA、A2100%为HbFo地贫o轻型地贫HbA2↑+地贫+轻型地贫HbA2↑o地贫oo轻型地贫A2正常5~20%HbF类型杂合子不讲
本文标题:陈7章生化遗传病1血红蛋白病与贫血
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