临床常用抗菌药物介绍及评价

抗菌药物的合理应用东南大学中大医院呼吸内科林勇一.抗菌药物合理应用原则对病原菌有效;感染部位能达到有效浓度;兼顾病人生理、病理、免疫状况；药物经济学二.临床常见抗菌药物β-内酰胺类抗生素氨基糖甙类大环内酯类喹诺酮类药物其它抗菌药物β-内酰胺类（β-lactam）抗生素青霉素类头孢菌素类非典型β-内酰胺类青霉素类青霉素G半合成青霉素类–半合成耐酶青霉素–半合成广谱青霉素复合青霉素青霉素G主要使用在链球菌、脑膜炎双球菌、螺旋体、梭状芽孢杆菌等的感染，葡萄球菌及许多革兰阴性菌如大肠杆菌等大多耐药半合成青霉素类半合成耐酶青霉素：主要使用于产青霉素酶的葡萄球菌感染，主要品种有苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林。甲氧西林主要用于实验室检测耐甲氧西林金葡菌（MRSA）复合青霉素一种半合成广谱青霉素加上一种半合成耐酶青霉素–阿莫西林250mg+双氯西林125mg半合成广谱青霉素加上一种β-内酰胺酶抑制剂注射用复合青霉素制剂复方制剂主要适应症剂量及用法奥格门汀（Augmentin）（阿莫西林1g，克拉维酸0.2g）产酶葡萄球菌产酶肠杆菌科细菌厌氧菌感染1.2g静注每日3次替门汀（Timentin，特美汀）（替卡西林3g，克拉维酸0.2g）产酶肠杆菌科细菌铜绿假单胞菌厌氧菌感染3.2g静注每日3-4次舒氨西林（氨苄西林0.5g，舒巴坦0.25g）产酶肠杆菌科细菌厌氧菌感染1.5g静注每日3-4次他唑西林（哌拉西林4.0g，他唑巴坦0.5g）产酶肠杆菌科细菌铜绿假单胞菌厌氧菌感染1.5g静注每日3-4次头孢菌素一代头孢菌素–头孢唑啉，头孢拉啶二代头孢菌素–头孢呋辛、头孢克罗三代头孢菌素–头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶、头孢甲肟–头孢唑肟、头孢地嗪、头孢哌酮、头孢哌酮+舒巴坦四代头孢菌素：头孢匹罗、头孢吡肟一代头孢菌素对G+菌（除肠球菌、MRSA外）有良好作用，G-菌作用差对β-内酰胺酶稳定性差半衰期短，不易透过血脑屏障有一定肾毒性常用品种：头孢唑啉，头孢拉啶二代头孢菌素兼顾G+及G-菌β-内酰胺酶稳定性增加血半衰期较短，无显著肾毒性常用品种头孢呋辛、头孢克罗三代头孢菌素G-菌作用强，G+作用大多较差β-内酰胺酶高度稳定胆汁，脑脊液中浓度高基本无肾毒性常用品种–头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶、头孢甲肟、头孢唑肟、头孢地嗪、头孢哌酮、头孢哌酮+舒巴坦四代头孢菌素细胞膜的穿透性更强β-内酰胺酶稳定更强，亲和力低对球菌作用增强常用品种：头孢匹罗、头孢吡肟其它β-内酰胺类抗生素(一)头霉素类–①抗需氧菌作用与头孢菌素类似–②对厌氧菌作用强–③适用于需氧、厌氧的混合感染，如盆腔、腹腔、妇科感染–常用品种：头孢西丁、头孢美唑、头孢替坦碳青霉烯类–①抗菌谱最广，抗菌作用最强–②对嗜麦芽窄食单胞菌及洋葱假单胞菌作用差–常用品种：泰能、美洛培能。美洛培能中枢神经系统不良反应少见。其它β-内酰胺类抗生素(二)单环酰胺类：对G-菌包括绿脓有强效，对G+菌、厌氧菌无效。主要品种：氨曲南（君刻单）氧头孢烯类：拉氧头孢（噻吗灵）、氟氧头孢β-内酰胺类使用注意事项半衰期短，大多半衰期为0.5～2小时，为时间依赖型药物，需分次给药。溶液易分解，现用现配–青霉素在溶液中，很易形成青霉烯酸+体内蛋白青霉噻唑蛋白IgE结合过敏性休克）存在交叉过敏氨基糖甙类对G-菌有强效对部分G+菌（葡萄球菌）有效对厌氧菌无效重要氨基甙类抗生素评价及用法品种主要特点及评价用法庆大霉素（Gentamycin）耐药状况日趋严重，葡萄球菌的的耐药率65%左右，假单胞菌属，不动杆菌属50%以上耐药，沙门氏菌，志贺氏菌耐药率15%左右或更高，其它肠杆菌科细菌耐药率30~50%肌注或静滴200~300mg一次/日卡那霉素（Kanamycin）对结核杆菌易产生耐药，对各种细菌耐药增多，有的达20~35%。肌注或静滴1.0~2.0g一次/日阿米卡里（Amikacin）抗菌作用较卡那霉素强2~4倍，对金葡（菌强5倍，对其它氨基甙类耐药菌部分有效。肌注或静滴0.4~0.8g一次/日妥布霉素（Tobramycin）与庆大霉素相似，耐药率较低，对绿脓杆菌的效能比庆大霉素强肌注或静滴200~300mg一次/日奈替来星（Netilmicin）抗菌作用比庆大强，对金葡菌具有强大活性，对50%以上庆大耐药株有效，耳、肾毒性最低。肌注或静滴200~300mg一次/日氨基糖甙类使用注意事项碱性条件下抗菌作用强耳、肾毒性神经肌肉接头阻滞（不能静脉推）作为浓度依赖型药物，主张每日一次给药大环内酯类对G-、G+菌抗菌活性不强主要使用在β—内酰胺抗生素无效的非典型病原体：支原体，衣原体，军团菌等常用大环内酯类抗菌药物分类药物半衰期（b）特点用法红霉素（Brythromycin）1.4对G（+）菌，军团菌衣原体，支原体等有效0.25~0.5Tid罗红霉素（Rxithromycin）13对细菌作用比红霉素差0.15Q12或0.3Qd14员环克拉霉素（Clarithromycin）4.7对G（-）菌、军团菌、支原体等作用强0.25~0.5Q12b地红霉素（Dirithromycin）20-50对金葡菌作用差0.5Qb15员环阿齐霉素（Azthromycin）12-14与克拉霉素相似0.25Qd(第一天)Q12h16员环罗他霉素（Rokitamycin）2.0作用较红霉素差0.2Tid交沙霉素（Joaamycin）1.7作用稍好于红霉素0.2~0.3Qid喹诺酮类药物是近年来发展最快的化学合成抗菌药物，作用于细菌的DNA旋转酶。对G+，G-菌均有较强的作用，对厌氧菌也有一定的作用。常用品种诺氟沙星（氟哌酸）、氧氟沙星、环丙沙星、甲氟沙星、左旋氧氟沙星、司巴沙星莫西沙星、加替沙星等。为浓度依赖型药物。其它抗菌药物磷霉素：是化学合成的广谱抗生素、作用于细胞壁合成的早期，分子量180，无抗原性，很少引起过敏。万古霉素（去甲万古霉素）对G+菌有强效，尤其对MRSA、MRSE。对G-菌无效。注意滴注速度，滴速过快可引起红人综合症。替考拉宁：新的糖肽类抗生素，半衰期长（27-37h），一天一次给药，仅用于G+菌感染。三.抗菌药物的耐药机理产生灭活酶靶位改变摄入减少主动外运细菌缺乏自溶酶，对抗菌药物产生耐受性(一)产生灭活酶-内酰胺酶氨基糖甙类钝化酶:包括磷酸转移酶、乙酰转移酶和核苷转移酶氯霉素乙酰转移酶其它：磷霉素红霉素林可霉素、克林霉素-内酰胺酶分类Figure1Molecularstructureclassificationofβ-lactamase（plasmid）（chromosomal）（equivalenttoclass（chromosomal）Cbutplasmid）classAenzymesclassCenzymesclassDenzymesclassBenzymesβ-lactamaseSerineenzymesMetallo-enzymesTABLE1Classificationschemesforbacterialβ-lactamasesBush-Jacoby-Medeirosgroup1989Bushgroup(44)Richmond-Sykesclass(253)Mitsuhashi-Inouetype(94)Molccularclass(2,21,132)PreferredsubstratesInhibitedbyCAEDTARepresentativveenzymes11(头孢菌素酶)Ia，Ib，Id.CSaseCCephalosporins--AmpCenzymesfromgramne-gativebacteria;MIR-12a2a(青霉素酶)NotincludedPCaseAPenicillins+-Penicillinasesfromgrampositivebacteria2b2b（广谱酶）IIIPCaseIAPenicillins，cephalosporins+-TEM-1，TEM-2，SHV-12be2b’（超广谱酶）NotincludedexceptK1inclassIVCXaseAPenicillines，narrow-spectrumAndextendedspectrumcephal-osporins，monobactams+-TEM-3toTEM-26SHV-2toSHV-6，KlebsiellaaxytocaKI2brNotincludedNotincludedNotincludedAPenicillins±-TEM-30toTEM-36,TRC-12c2cII，VPCaseIVAPenicillins,carbenicillin+-PSE-1,PSE-3,PSE-42d2dVPCaseII,PCaseIIIDPenicillins,cloxacillin±-OXA-1TOOXA-11,PSE-2(OXA-10)2e2eIcCXaseACephalosporins+-InduciblecephalosporinasesfromProteusvulgaris2fNotincludedNotincludedNotincludedAPenicillins,cephalosporins,carbapenems+-NMC-AfromEnterobactercloacae,Sme-1fromseratiamarcescens33（金属酶）NotincludedNotincludedBMostβ-lactam,includingcarbapenems-+LIfromXanthomaonasmaltophilia,CcrAfromBacteroidesfragilis44NotincludedNotincludedNDPenicillines-?PenicillinasefromPseudomonascepacia(二)靶位改变药物耐药机理β-内酰胺类大环内酯和林可霉素类喹诺酮类氨基糖甙类碘胺类TMPPBPs亲和力下降或产生PBP2a核糖体50S亚基的23SRNA片段受影响DNA旋转酶A亚单位改变核糖体30S亚基改变生成新的二氢叶酸合成酶生成新的二氢叶酸还原酶（三）摄入减少主要是由于外膜的通透性下降，认为与孔蛋白（Porin）的组成或数量的减少有关。（四）主动外运有些抗菌药物（常见的如四环素类及喹诺酮类）能诱导细菌的主动外运，抗菌药物难以在细菌内积累到有效浓度，造成对抗菌药物耐药程度的普遍提高。（五）细菌对抗菌药物产生耐受性：所谓耐受性（Tolerance）指的是在低浓度即可抑制细菌生长，但需极高浓度才能将细菌杀灭。体外表现是MIC和MBC的分离现象。各类抗菌药物主要耐药机制抗菌药物耐药机制β-内酰胺类氨基糖甙类大环内酯类四环素类氯霉素类林可霉素类万古霉素氟喹诺酮类细胞壁通透性降低；与PBPs亲和力与结合率降低，产生β-内酰胺酶；细菌自溶酶缺乏细胞膜主动传递中摄入减少；产生钝化酶；核糖体30S亚基蛋白改变；Eh↓和pH↓均可降低氨基糖甙类活性核糖体50S亚基改变；局部pH↓可降低活性药物外流速度加快，在细菌体内积蓄减少；核糖体30S亚基改变；产生灭活酶细胞膜摄入量减少；产生氯毒素乙酰转移酶核糖体50S亚基改变不易产生耐药性细胞外膜OmpF量降低，使氟喹诺酮类摄入减少，同时细菌膜传递通道改变，外流加快，细菌内积蓄减少；DNA旋转酶A亚基蛋白改变。三.常见细菌的耐药及抗菌药物选择1.流行状况：1977，南非首先报道耐青霉素肺炎球菌的感染。西班牙40%，匈牙利58%，爱尔兰1988年为1%到1995年10.6%，英国部分地区从1987年的3%增至1991年的21%，美国由80年代的5%增至1991-1992年的20%，韩国50-70%。儿童或老年人的死亡率，菌血症为40%，脑膜炎为60%。（一）耐青霉素肺炎球菌2.耐药机理肺炎球菌耐青霉素的机制不是由于-内酰胺酶的产生造成，而