第二十三章-肾素-血管紧张素系统药理

第二十五章肾素-血管紧张素系统药理药理教研室刘凤岐思考：ACEI(血管紧张素转化酶抑制剂)的药理作用、临床应用及不良反应？ACEI抗心衰的作用机制？ACEI抗高血压的作用机制、临床应用及不良反应？第一节.RAS(肾素—血管紧张素系统)renin-angiotensinsystem是由肾素、血管紧张素及其受体构成，主要存在体液系统，还存在于心、血管、脑、肾等组织中，也有RAS，协调缓激肽调节局部的生理、病理过程。肾素—血管紧张素系统(RAS)肾素、血管紧张素及其受体构成，主要存在体液系统，是重要的体液调节系统；特别是与心血管（循环系统）关系密切。正常心血管系统功能调节；异常心血管系统功能调节：例1：肾素—血管紧张素系统（RAS)，在高血压的发生、发展，尤其是治疗中起重要作用；血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI），其中血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)是主要的效应肽。ACEI抑制血管紧张素Ⅰ(AngⅠ)转换为AngⅡ，抑制缓激肽的降解，产生降压效应。例2.RAS在心脏病的治疗、预后中起重要作用，血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI):--卡托普利、依那普利。作用：(1).扩张血管，降低心脏前后负荷;(2).防止和逆转心衰(CHF)时的心室肥厚并降低死亡率。血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）：作用于AT1受体（血管紧张素Ⅱ受体亚型1），AT1受体被激活时，对心房和心室产生正性肌力作用，收缩血管，血压升高；促进肾上腺皮质释放醛固酮，钠、水潴留，血压升高；还有生长激素样作用：促进心肌细胞增殖肥大，血管增生，心血管重构。肾素AngⅡ作用于AT2受体（血管紧张素Ⅱ受体亚型2），AT2受体被激活时，能激活缓激肽B2受体与一氧化氮(NO)合成酶，促进NO的合成,舒张血管,降低血压;参与促进细胞凋亡,对抗AT1受体的促心血管增殖与重构作用。第二节.ACEI(血管紧张素转化酶抑制剂)从1981年第一个口服有效的ACEI-卡托普利临床应用以来，ACEI发展很快，目前已成为治疗高血压、心衰等心血管疾病的重要药物之一。常用ACEI药物卡托普利（巯甲丙脯酸）；captopril依那普利;赖诺普利;苯那普利;福辛普利。[ACEI药动、药效学特点]：一.ACEI药动学特点：1.活性药与前药：（1）.活性药:不需激活，肝代谢;ACEI有效的活性基团有二个含有巯基(-SH),卡托普利;含有羧基(-COOH),赖诺普利;一但结合,则ACE(血管紧张素转化酶)活性消失,达到抑制效果。（2）.前体药（前药）：需要激活、需转化，才能起作用；肝代谢；许多ACEI为前药，如福辛普利等含有磷酸酯（-POO-R），需转化为含磷酸基（-POOH）的福辛普利酸，才能起作用。2.消除途径：大多数主要经肾排泄，少数经肝、肾双重途径排泄。3.消除半衰期：长短不一。二.ACEI药效学特点：1.联合用药：与小剂量利尿药合用；2.由于清晨血压升高与心血管事件发生有关；夜间血压升高与靶器官损害明显相关，通过分析药物的谷效应和峰效应时间，合理选择服药时间，维持血压的昼夜节律性。3.其他特点：（1）明显减轻高血压患者常伴有的左心室肥厚，优于其他药物；（2）可纠正高血压患者的胰岛素抵抗，其他药物所不具备；（3）保护肾脏，抗蛋白尿作用。如：卡托普利（巯甲丙脯酸）、苯那普利能增加肾血流，改善肾功能。[ACEI药理作用]：一.基本作用与作用机制:舒张血管,降低外周阻力;抑制心肌收缩力,降低心输出量;抑制整体RAS的AngⅡ,初期降压机制；因AngⅡ对肾小球旁细胞释放肾素具有负反馈调节→长期用药会反射性的引起肾素活性增加抑制局部RAS的AngⅡ,长期降压机制;因ACEI与局部和组织中的ACE的结合较持久。血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）：作用于AT1受体（血管紧张素Ⅱ受体亚型1），AT1受体被激活时，对心房和心室产生正性肌力作用，收缩血管，血压升高；促进肾上腺皮质释放醛固酮，钠、水潴留，血压升高；还有生长激素样作用：促进心肌细胞增殖肥大，血管增生，心血管重构。1.血管紧张素Ⅱ形成减少（AngⅡ↓）:肾素—血管紧张素系统（RAS)在高血压发生、发展中起重要作用，其中血管紧张素Ⅱ是主要的效应肽。ACEI抑制AngⅠ转换为→AngⅡ,使AngⅡ形成↓。AngⅡ形成↓,对AT1受体（血管紧张素受体亚型1）的作用减弱，AT1受体被激活减少:AngⅡ↓主要通过血管扩张而降压（BP↓）;醛固酮(Ald)↓,钠水潴留↓，血容量↓，BP↓;•心室和血管肥厚减轻。肾素AngⅡAngⅡ血管紧张素原血管紧张素Ⅰ血管紧张素Ⅱ血管收缩醛固酮分泌外周阻力增加水、钠潴留血压升高血管紧张素转化酶（激肽酶Ⅱ）卡托普利激肽原缓激肽灭活①②增加PGs合成血管扩张外周阻力降低血压降低肾素（－）激肽原酶AT1心肌肥厚等2.增加缓激肽活性形成扩血管性前列腺素即：减少缓激肽的降解：(1).由于抑制了ACE（激肽酶Ⅱ），缓激肽被水解灭活减少，减少缓激肽的降解,使有活性的缓激肽增多:活性缓激肽能激活缓激肽B2受体与一氧化氮(NO)合酶，促进NO的合成舒张血管,降低血压;(2).缓激肽水解灭活减少时,ＰＧＥ２和ＰＧＩ2的形成增加，扩张血管作用增强；(3).一氧化氮(NO)与扩血管性前列腺素，参与促进细胞凋亡,对抗AT1受体的促心血管增殖与作用重构。---能防止或减轻心肌肥厚与血管壁增生、肥厚，此作用与降压无关，小剂量即可发挥此作用。血管紧张素原血管紧张素Ⅰ血管紧张素Ⅱ血管收缩醛固酮分泌外周阻力增加水、钠潴留血压升高血管紧张素转化酶（激肽酶Ⅱ）卡托普利激肽原缓激肽灭活①②增加PGs合成血管扩张外周阻力降低血压降低肾素（－）激肽原酶3.保护血管内皮细胞、保护心肌：(1).减少内皮细胞形成内皮素,保护血管内皮细胞,逆转动脉硬化、高血压等引起的血管内皮损伤。(2).减轻缺血心肌再灌注损伤,保护心肌对抗自由基的损伤,有抗心肌缺血与保护心肌的作用;4.增加对胰岛素的敏感性;5.降低交感神经系统活性。6.逆转心血管病理性重构:(1）.缓激肽的降解减少,活性缓激肽能激活缓激肽B2受体与一氧化氮(NO)合成的作用增强，促进NO的合成,舒张血管,降低血压;(2).缓激肽水解灭活减少时,ＰＧＥ２和ＰＧＩ2的形成增加，扩张血管作用增强；(3).一氧化氮(NO)与扩血管性前列腺素，参与促进细胞凋亡,对抗AT1受体的促心血管增殖与作用重构。∴缓激肽的降解减少,促进细胞凋亡,心室和血管肥厚减轻;二.作用特点:1.作用特点：强、持久;2.降压作用与体内的钠盐平衡有关,可排出因醛固酮增多而引起的钠、水潴留，减少血容量，可以增强利尿药的降压作用;3.高肾素的患者疗效好:肾血管性高血压,因其肾素水平高,ACEI抑制特别强;4.降压时不伴有反射性心率加快;无体位性低血压,无钠、水潴留；5.降压同时不影响重要脏器血流,甚至可以增加;6.不易引起电解质紊乱和脂质代谢障碍,增强机体对胰岛素的敏感性,降低血脂、血糖；7.可防止和逆转高血压患者血管壁的增厚和心肌细胞增生肥大,发挥直接及间接心脏、脑、肾等重要脏器的保护作用，减少并发症；8.改善高血压患者的生活质量,降低死亡率;9.连续用药无耐受性,停药后不反跳,疗效不下降;10.长期用药会反射性的引起肾素活性增加;11.血钾增高(醛固酮↓,排钾↓)。[临床应用］：1.治疗高血压:(1)适用于各种类型高血压,原发性及肾性高血压;(2).可单独作为抗高血压的一线药物,也可以与其他药物合用,与利尿药合用对95%以上的患者有效;(3).是伴有糖尿病及胰岛素抵抗、左心室肥厚、左心功能障碍及AMI的高血压患者的首选药物；（增强机体对胰岛素的敏感性,降低血脂、血糖；）(4).与利尿药以及β受体阻断药合用,治疗重型或顽固性高血压效果好;(5).各药之间差异主要是结构的差异引起的。2.顽固性心力衰竭与AMI:(1).血管扩张,使心脏前、后负荷减轻;(2).抗心肌缺血与保护心肌;(3).逆转心室和血管肥厚，明显减轻高血压患者常伴有的左心室肥厚，优于其他药物;(4).降低病死率,一般用药最少6个月;3.治疗糖尿病性肾病和其他肾病:(1).可纠正高血压患者的胰岛素抵抗，其他药物所不具备；(2).有保护肾脏，减轻蛋白尿作用。(3).ACEI扩张肾出球小动脉,保存缓激肽,保护肾小球;对双侧肾血管病变无效,对多囊肾无效。[不良反应］：1.首剂低血压:多见于一次用药,剂量过大;2.肾功能损害:(1).在肾动脉阻塞、肾动脉硬化病人，由于双侧肾血管有病变，肾血液灌注减少；ACEI扩张肾出球小动脉，进一步降低了肾灌注压，加重肾缺血，肾功能下降；(2).停药后常可恢复；3.育龄妇女慎用:(1).因可使胎儿畸形,妊娠高血压绝对禁用，(2).可从乳汁分泌,哺乳妇女忌用;(3).育龄妇女尽量慎用。4.高钾血症:(1).长期用药会反射性的引起肾素活性增加;(2).血钾增高(醛固酮↓,排钾↓)。5.咳嗽:ACEI→缓激肽等炎性介质灭活↓→则相对性的活性↑→引起支气管痉挛→病人干咳无痰;6.血管神经性水肿:于缓激肽等有关,停药后可恢复;7.低血糖:ACEI增强机体对胰岛素的敏感性,降低血糖。8.味觉障碍：与缺锌有关,补锌即可。第三节.AT1受体拮抗药AT1受体:血管紧张素Ⅱ受体亚型1；AT1受体拮抗药：在受体水平阻断RAS；与ACEI相比较,具有作用专一的特点。ACEI虽然抑制了AngⅠ→AngⅡ,但是,人的心脏与组织中的糜酶旁路也可将AngⅠ→AngⅡ,∴ACEI的抑制作用不彻底。AT1受体:血管紧张素Ⅱ受体亚型1；AT1受体拮抗药：在受体水平阻断RAS；与ACEI相比较,具有作用专一的特点。常用药物：氯沙坦losartan；颉沙坦；伊白沙坦；坎替沙坦。血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）：作用于AT1受体（血管紧张素Ⅱ受体亚型1），AT1受体被激活时，对心房和心室产生正性肌力作用，收缩血管，血压升高；促进肾上腺皮质释放醛固酮，钠、水潴留，血压升高；还有生长激素样作用：促进心肌细胞增殖肥大，血管增生，心血管重构。AT1受体拮抗药[药理作用]：1.AT1受体被阻滞后,(1).AngⅡ对血管的收缩作用受到抑制;醛固酮的释放则→血管扩张→血压下降；血容量减少(2).阻滞AngⅡ引起的左心室肥厚;3.AT1受体被阻滞后,反馈性的使血浆肾素增加,AngⅡ血浓度增加,→AT2受体被激活增加；注：AT2受体被激活时，能激活缓激肽B2受体与一氧化氮(NO)合成酶，促进NO的合成,舒张血管,降低血压;参与促进细胞凋亡,对抗AT1受体的促心血管增殖与重构作用。AT2受体被激活增加：(1).进一步激活缓激肽与一氧化氮(NO)途径，产生舒张血管、降低血压；(2).抑制心血管增殖与重构。[AT1受体拮抗药与ACEI比较]：1.临床应用相似:治疗高血压、心衰疗效相似；2.AT1受体拮抗药不抑制ACE:不产生缓激肽等引起的咳嗽;3.不增强机体对胰岛素的敏感性,不降低血脂；4.AT1受体拮抗药,抑制心血管增殖与重构作用比ACEI弱;∵AT1受体拮抗药不抑制ACE,不减少缓激肽的水解灭活,而缓激肽水解灭活减少时,(1).ＰＧＥ２和ＰＧＩ2的形成增加，扩张血管作用增强；(2).一氧化氮(NO)与扩血管性前列腺素，参与促进细胞凋亡,对抗AT1受体的促心血管增殖与作用重构。∴AT1受体拮抗药缺乏缓激肽-NO途径的心血管保护作用。5.AT1受体拮抗药,阻断AngⅡ作用比ACEI强;(1).因AngⅡ也可通过糜酶旁路产生,故ACEI不能完全阻断AngⅡ的产生;(2).AT1受体拮抗药是阻断AngⅡ与AT1受体结合，在受体水平阻断RAS；与ACEI相比较,具有比ACEI更完全，作用专一的特点。思考：ACEI(血管紧张素转化酶抑制剂)的药理作用、临床应用及不良反应？ACEI抗心衰的作用机制？ACEI抗高血压的作用机制、临床应用及不良反应？