临床药师参与治疗-氟尿嘧啶腹腔化疗致化学性腹膜炎病例的临

1/6临床药师参与治疗5-氟尿嘧啶腹腔化疗致化学性腹膜炎病例的实践体会陈力，张小玲，张伶俐#（四川大学华西第二医院，成都610041）摘要：目的通过临床药师参与治疗5-氟尿嘧啶腹腔化疗导致的化学性腹膜炎，掌握化学性腹膜炎的鉴别诊断、治疗原则和预防措施，掌握此类患者的药学监护点。方法临床药师与医师共同讨论病历，协助制定治疗方案，关注方案实施过程中的患者。结果经过两天的及时对因对症治疗，患者病情好转，身体状况良好予以出院。结论临床药师参与临床治疗，有利于发挥药师在治疗团队中的作用，协助医师明确诊断、准确用药，并可为医师提供治疗相关的全面资料。关键词：5-氟尿嘧啶；化学性腹膜炎；临床药师Thepracticeoftakingpartinthetherapyofachemicalperitonitiscausedby5-FUchemotherapyinabdominalcavityCHENLi,ZHANGXiaoLing,ZHANGLingli#(WestChinaSecondUniversityhospital,SU,Chengdu610041)[Abstract]Objective:ThroughtakingpartintreatingtheChemicalperitonitiswhichcausedbythechemotherapyof5-Fluorouracilinabdominalcavity,clinicalpharmacistcanmasterthedifferentialdiagnosis,therapeuticprincipleandprophylaxisofchemicalperitonitis,andalsomasterthiskindofpatients’pharmaceuticalcare.Methods:Theclinicalpharmacistdiscussthecasefilewiththeclinicianandassistthecliniciantoadjustthetherapeuticregimen，andpayattentiontothepatientundergoingthetreatment.Results:Thepatient’sconditionisimprovedbytimelytherapyintwodaysbytheexperienceoftheclinicalpharmacist.Finally,thepatientdischargedwithwellphysicalstatus.Conclusion:Thepracticethatthepharmacistjoininclinicaltherapyisbeneficialtoeducingthecontributionofpharmacistinthetherapyteam，assistingcliniciantoidentifydiagnosisandmedicateaccurately，improvingrecoveryrate。Keyword：5-Fluorouracil，Chemicalperitonitis，clinicalpharmacist#通讯作者：教授，硕士研究生导师。研究方向：临床药学。电话：[phone]。E-mail:[e-mail]2/6卵巢癌是最常见的引起女性死亡的生殖系统肿瘤，其恶性程度高，预后差。卵巢癌的标准治疗为最大限度的肿瘤细胞减灭术及术后化疗[1]，目前大量研究显示化疗药物的腹腔给药（intraperitoneal,IP）对治疗卵巢癌具有重要意义，卵巢癌利用IP是一个重要方法[2]。现用于卵巢癌IP的药物有紫杉醇、顺铂、卡铂、足叶乙苷（VP16）、托泊替康、噻替哌（TSPA）、5-氟尿嘧啶（5-Fu）、阿霉素等。由于5-Fu具有分子量小、对组织间隙和细胞膜穿透力佳、易穿透肿瘤表面组织的优点而被广泛用于消化道肿瘤、肝癌、卵巢癌等恶性肿瘤的腹腔化疗。但是，5-Fu局部副作用大，总量超过1000mg时常导致化学性腹膜炎[3]。现通过我院临床药师参与一例5-氟尿嘧啶腹腔化疗所致的化学性腹膜炎的治疗探讨临床药师在治疗团队中的作用。1病例摘要患者，女，63岁。2009年8月6日，患者因“确诊卵巢癌复发，要求化疗”来我院进行治疗。患者于2年前在院外行“剖腹探查术+肿瘤细胞减灭术”，术后病检为左输卵管低分化浆液性腺癌Ⅲa期，并于术后TP方案（紫杉醇210mg+卡铂400mg）静脉化疗六次。4月前，患者因“腹痛腹胀2周”来院就诊，查体：直肠前方、骶前扪及质硬结节（2cm）。肿瘤标记物显示：CA125600u/ml（正常值35）；CA1991.2u/ml（正常值37）。腹盆部CT显示：①阴道上端未见增厚或异常强化影；②腹水，肠系膜、右侧肾后筋膜、下腹部局部腹膜增厚结节样，考虑肿瘤种植转移可能性大。彩超显示：①腹腔囊性占位；②盆腹腔大量积液。患者在我院妇科化疗病房已接受3次TP方案化疗（泰素210mg，ivgtt+顺铂100mg，ip）。因患者年纪较大，身体条件差，全身化疗时白细胞最低时降至1.4×109/L，现考虑采用单药腹腔给药的方案，化疗药物VP16、TSPA和5-Fu三种药物交替使用。2本次治疗经过及临床药师参与过程2.1治疗经过09年8月6日下午18：00，患者接受5-Fu1000mg+NS1000ml的腹腔化疗，给药顺利，休息半小时后未述不适返回家中，20：00患者前来就诊，见患者急病面容，全身寒颤，无汗，查体：上腹部压痛，无反跳痛和肌紧张，生命体征检查：体温36.8℃，心率90次/分，呼吸20次/分，血压143/88mmHg。未述头晕、头痛、心慌和气紧等不适，临床医生给予异丙嗪25mg肌注对症治疗。21：00患者寒颤后体温升高至39.5℃，生命体征平稳，上腹部压痛、出现反跳痛，3/6未呕吐，解稀糊状大便一次。值班医生嘱采取物理降温，输液补充电解质，安乃近滴鼻。22：30患者仍述腹痛，体温波动于39.5℃左右，开始出汗，又解稀糊状大便两次。实验室检查结果：血常规白细胞12.8×109/L，中性粒细胞比值89.1%；肝功白蛋白55g/L（偏高），肾功正常；电解质正常，血、尿淀粉酶正常；泌尿系B超、腹部脏器B超阴性；盆腔B超显示少许盆腔积液。2.2不良事件的药学分析临床药师根据以往临床经验分析，患者IP后突发性腹痛有三种可能：①患者疾病自身进展引发腹痛；②5-Fu化疗后产生的肠道副作用；③化疗药物IP后引起的化学性腹膜炎。患者2年前接受肿瘤细胞减灭术，今年4月复查CT显示肿瘤有种植转移，妇检直肠前方、骶前扪及质硬结节（2cm），现已接受3次全身化疗，肿瘤细胞不会增殖很快，排除疾病进展引发的腹痛。5-Fu化疗后可造成伪膜性肠炎，由于肠道粘膜溃疡出血及变薄，肠道功能丧失，临床表现为腹痛、腹泻及血水便，常出现于5-Fu化疗后3~7天患者的白细胞低于正常值。患者起病急且未发生腹泻及血水样大便，排除5-Fu化疗后的不良反应。化疗药物IP引起的化学性腹膜炎典型体征为腹部压痛、腹肌紧张（幼儿、老人和体弱者腹肌紧张不明显）和反跳痛，伴有体温升高，白细胞计数及中性粒细胞比例增高，脉搏加快、恶心、呕吐等，严重者有感染中毒症状。结合B超等辅助检查结果，排除其他脏器病变，确诊为5-Fu腹化后刺激腹腔引起的化学性腹膜炎。2.3药学监护建议临床药师建议调整治疗方案如下：第一，对症支持治疗，继续物理降温，输液中补充电解质，口服思密达、金双歧保护肠道；第二，预防性使用抗生素，防止化学性腹膜炎之后的继发感染。建议使用头孢三代，因化疗后患者抵抗力下降，条件致病菌随时可能成为感染源，因头孢三代对多种革兰阴性菌及阳性菌有杀菌作用，并对大多数β-内酰胺酶(青霉素酶及头孢菌素酶)具有高稳定性，对机体免疫力低下的化疗患者血象影响也较小。临床医生采用建议，选择头孢曲松钠2.0givgttq12h。2.4治疗结果8月7日0：30至8：00，患者神智清楚，体温缓慢降至38.3℃，上腹部疼痛但未进行性加重，未述其它不适。8：30主治医生查体：全腹压痛、反跳痛，以上腹部为主。今日继续抗感染治疗，头孢曲松钠2.0givgttq12h，输液中补充维生素C、维生素B6及氯化钾。10：30再查体温37.3℃，腹痛稍有减轻。4/68月8日同方案治疗，下午17：00，患者体温36.5℃，心率86次/分，呼吸20次/分，查体腹部压痛、反跳痛消失，未述发热、出汗、胸闷和头痛等不适，给予出院宣教。2.5为医师提供化学性腹膜炎诊治与预防的资料化疗药物腹腔给药后局部药物浓度高，对腹膜壁层及消化道壁的化学刺激性大，有些化疗药物渗入组织，能导致组织坏死而发生化学性腹膜炎，引起严重的腹痛和腹膜粘连。这与患者（腹腔给药次数、患者的体质状况、对药物的耐受程度及个体差异等）和药物（理化性质、给药浓度、灌注速度、温度等）都有关系。理想的腹腔化疗药物应该是剂量依赖性、高分子质量、水溶性、腹腔清除慢而血浆清除快、首过效应中肝脏灭活充分、无需肝脏活化,并且没有局部刺激性的抗肿瘤药物[4]。出现化学性腹膜炎后，应明确无感染因素，采用非手术治疗[5]。①患者取半卧位，减轻腹部对膈肌的压迫，改善呼吸和循环；②禁食、胃肠减压，利于胃肠道功能的恢复和心肺功能的稳定；③全身支持治疗，纠正水、电解质和酸碱失衡；营养支持，补充足够的热量，提高抵抗力；④在诊断明确的前提下可使用镇静和止痛药品，减轻病人痛苦，以利于治疗。⑤预防感染或控制感染，化疗患者身体免疫力低下易受细菌感染导致继发性腹膜炎。主要致病菌是大肠杆菌、肠球菌和厌氧菌（拟杆菌为主）。经病例观察发现，2g剂量的第三代头孢菌素在腹腔内的浓度足以对抗所测试的10478株大肠杆菌[6]。如果感染严重者应联合使用抗厌氧菌药物。防止出现化学性腹膜炎，可以从以下几方面着手。选择刺激性较小的药物，按个体化给药原则，首次IP时注入的药量可适当偏低，以后根据患者反应调整剂量。有人认为腹腔灌注总液量以1500ml为宜，药液既能在腹腔内均匀分布，也不会使患者感到严重腹胀及腹部不适感，灌注以2~3小时为宜[7]。或者将腹腔灌注药液加温至36℃~37℃左右减少药液温度对腹膜的刺激。也可以在药液中加入地塞米松5~10mg和利多卡因(2%利多卡因10ml)，产生局部麻醉作用，既可以缓解高浓度化疗药物对腹膜刺激引起的疼痛，又可以扩张腹膜微血管和淋巴管加速化疗药物的吸收[8]。另外，缓释剂型可以使化疗药物在腹腔内缓慢释放，延长药物作用时间，明显降低一次大剂量腹腔内给药所引起的全身及局部毒副反应。现在5-氟尿嘧啶的缓释剂型已经用于消化道肿瘤的治疗[9]。3.小结腹腔给予化疗药物具有静脉给药无法比拟的药代动力学优势：局部药物浓度高，持续作用时间长，药物具有穿透能力，全身吸收少等。但是我们也要警惕化5/6疗药物IP的并发症，比如化学性腹膜炎、肠道刺激症状以及化疗药物本身所致的不良反应。在这次治疗中，临床药师从以下几个方面参与了临床工作：①在患者发生化学性腹膜炎后，与临床医生一起分析病情、鉴别诊断疾病，确定对因对症的治疗方案；②协助医师做好不良事件的处理，尤其是对预防性抗感染方案的建议；③给予患者出院宣教，让患者能及时发现化疗相关的副反应发生；④提出化学性腹膜炎的预防措施，减少此类疾病的发生。4体会药师的职责是保障用药的安全、有效、经济。通过此次临床实践，体现了临床药师在用药安全有效方面的意义：在腹腔给药的不良反应出现后，为医师提供了有效的处理方案，从对因对症两个方面全面的思考不良反应的处理；同时，在化学性腹膜炎的防治方面，为临床提供了安全用药的参考。临床药师作为治疗团队中的一员，担负着救治患者的责任，工作的中心是为患者服务。这就需要临床药师具备以下素质：1）扎实的药学理论知识；2）丰富的药学工作经验；3）熟悉诊断学基础知识；4）掌握所在的专科专业知识；5）在临床上要胆大心细，做到“五心”：专心担任临床药师、虚心请教临床医生，细心全面关注患者用