制剂新技术(已打印,药剂学)

CPU1第六章制剂新技术[e-mail]2包合技术inclusioncompounds固体分散技术soliddispersions微型包囊技术microcapsules123本章内容CPU3掌握包合物、固体分散物、微囊的概念和特点熟悉包合材料和包合方法、固体分散体的载体材料、制备方法及速释、缓释原理、微囊的制备技术了解包合物、固体分散体的验证学习目标CPU4Chapter1InclusionCompounds第一节包合技术CPU51.定义一种主分子（hostmolecule）（具有空穴结构）包合另一客分子（guestmolecule）（药物）形成包合物（分子囊molecularcapsules）的技术。2.特点一、概述提高药物溶解度、溶出度、生物利用度提高药物稳定性液体药剂固体化（稳定性、制剂开发范围的扩大）防挥发掩盖不良气味、降低药物刺激性等CPU63.分类：多分子包合物单分子包合物大分子包合物1）包合物结构硫脲、尿素、去氧胆酸、对苯二酚、苯酚等环糊精葡聚糖凝胶、沸石、硅胶、纤维素、蛋白质等CPU7管状包合物笼状包合物层状包合物2）包合物几何形状管状笼状层状尿素、硫脲、环糊精、去氧胆酸等对苯二酚粘土、石墨、某些表面活性剂等CPU8环糊精胆酸盐蛋白质核酸淀粉纤维素衍生物等二、包合材料CPU9（一）环糊精（Cyclodextrin，CD，CYD）环糊精αβγ溶解度（%）14.51.8523.2CPU10CD空穴内径适合药物包合前列腺素F2α三种不同的包合状态CPU11β-CD最为常用包合性好（空间结构决定）随温度升高溶解度增加（80℃达18.3%）毒性小，易代谢、吸收（可水解成葡萄糖）口服、注射，缓释作用CPU12（二）β-环湖精衍生物羟丙基甲基磺酸基葡萄糖基乙基丙基苯基1）亲水性衍生物2）疏水性衍生物水溶性药物的包合材料水溶性药物的溶解度↓，缓释性。难溶性药物的包合材料难溶性药物的溶解度↑CPU131.物理作用力包合，多为单分子包合（等摩尔）2.客体分子（药物）要求：碳原子数5、稠环数5、100～400分子量溶解度1%、低熔点250℃无机物不宜三、环糊精及其衍生物包合作用特点CPU143.疏水性或非离解型药物易进入CD疏水性空穴内包合物溶解度较小；极性药物可嵌在CD空穴口的亲水区包合物溶解度大。4.分子型易包合（比离子型）缔合物难包（先解缔合后包合）包合有竞争性（平衡时，药物、溶剂等）CPU15四、常用包合技术饱和水溶液法研磨法冷冻干燥法喷雾干燥法CPU161.饱和水溶液法（大生产）一般制备工艺：即得CD饱和水溶液客分子药物搅拌混合30min以上沉淀过滤有机溶剂洗净除去未包合药物溶剂应合适，否则包合率↓难溶药物→少量溶剂溶解再加入弱酸弱碱药物→pH调节较高温度制备CD包合溶液及包合，再冷却，可促使析出包合物沉淀水中溶解度大的客分子，形成的包含物仍溶解在溶液中，加入一种有机溶剂，促使析出包合物沉淀CPU172.研磨法（小试）一般制备工艺：如：维A酸、尼莫地平等干燥即得β-CD2～5倍量水混合研匀研磨至糊状有机溶剂洗净加药物（可少量有机溶剂溶解）低温干燥干燥即得β-CD2～5倍量水混合研匀研磨至糊状有机溶剂洗净加药物（可少量有机溶剂溶解）低温干燥CPU183.冷冻干燥法一般制备工艺：包合物水溶液→冷冻干燥→有机溶剂洗涤→干燥适用于制成包合物后易溶于水、且在干燥过程中易分解、变色的药物。所得包合物外形疏松，溶解性能好，可制成粉针剂。CPU194.喷雾干燥法一般制备工艺：包合物水溶液→喷雾干燥→有机溶剂洗涤→干燥适用于难溶性、疏水性药物CPU20溶解度和溶出度测定（药剂学）热分析法（DSC，峰位移或消失）X-衍射（结晶性分析）四大光谱测定（FTIR、NMR等)五、包合物确证方法（手段）CPU21DSC图谱举例ibuprofenPhysicalmixtureofibuprofenandβ-CDβ-CDibuprofen-CDinclusioncomplexCPU22Chapter2SolidDispersions第二节固体分散技术CPU231.定义一、概述固体分散技术：将难溶性药物高度分散（分子、胶态、微晶或无定形状态）在另一固体载体（水溶性、难溶性、肠溶材料）中的新技术。CPU242.特点：比表面↑↑→溶出速率和溶出度↑→吸收↑，AUC↑，F↑水溶性载体→溶出度↑（速释）难溶性载体→释放度↓（缓释）肠溶载体→肠溶降低毒副作用（分散度高），提高稳定性（包裹性）可进一步制备为片剂、胶囊等CPU253.固体分散体类型固体溶液分子型共沉淀物胶态或无定型简单低共熔混合物微晶态CPU26无毒、无致癌性不与药物发生反应、不影响主药的化学稳定性不影响药效与含量测定能使药物得到最佳分散状态或缓释效果、价廉易得。水溶性难(不)溶性肠溶性二、载体材料理想条件分类CPU27（一）水溶性载体材料1.聚乙二醇(PEG)熔点低55-60℃，具有良好的水溶性，溶于有机溶剂PEG4000，6000，200002.聚维酮(PVP)无定形高分子聚合物，熔点较高，易溶于水和多种有机溶剂PVPK30，15，903.表面活性剂类多含聚氧乙烯基，可溶于水和有机溶剂泊洛沙姆188(PluronicF68)CPU284.有机酸类易溶于水，不溶于有机溶剂，不适用于对酸敏感的药物。枸橼酸、琥珀酸、胆酸、去氧胆酸等。5.糖类与醇类水溶性强，分子中有多个羟基，可与药物以氢键结合生成固体分散体，适合剂量小、熔点高药物糖类：右旋糖酐、半乳糖、蔗糖等；醇类：甘露醇、山梨醇、木糖醇等。CPU29（二）难溶性载体材料1.纤维素EC2.聚丙烯酸树脂类EudragitE、RL、RS型等3.其他脂质材料：胆固醇、谷甾醇、棕榈酸甘油酯、胆固醇硬脂酸酯、巴西棕榈蜡及蓖麻油蜡等水微溶或慢溶的表面活性剂：硬脂酸盐CPU30（三）肠溶性载体材料1.纤维素类CAP、HPMCP（HP-50、HP-55）、CMEC2.聚丙烯酸树脂类EudragitL100（pH6溶解）（II号）EudragitS100（pH7溶解）（III号）CPU31（一）熔融法1.基本工艺药物用有机溶剂溶解→加入熔融载体→除溶剂→固化，称为溶剂-熔融法。三、常用制备技术高过饱和态，多个胶态晶核迅速形成，药物高度分散剧烈搅拌下迅速冷却固化或不锈钢板骤冷固化2.特点：工艺简单、方便、经济；药物：对热稳定载体：熔点低、不溶于有机溶剂，如PEG、枸橼酸、糖类等载体→熔融→加药物(粉碎)载体+药物(粉碎)→加热熔融→一定温度下放置变脆→粉碎过筛CPU32（二）溶剂法1.基本工艺载体+药物+溶剂→加热溶解→蒸去溶剂（突然冷却效果好）→药物载体同时析出→粉碎过筛氯仿、95％乙醇、无水乙醇、丙酮、异丙醇等2.特点药物：对热不稳定或易挥发载体：能溶于水或多种有机溶剂、熔点高、对热不稳定，如PVP、半乳糖、甘露醇、胆酸类等。溶剂残留，工艺较烦琐、成本高、易转晶等除去溶剂若采用喷雾（冷冻）干燥法，则称溶剂-喷雾（冷冻）干燥法CPU33（三）研磨法1.基本工艺：借助机械力降低药物的粒度，或使药物与载体材料以氢键结合，形成固体分散体。2.特点：载体：MCC、PVP、PEG、乳糖等研磨一定时间长短因药物而异机械损耗大，分散体不均匀，效率差CPU34制备过程中需注意事项：1）宜用于剂量小的药物一般载体材料的质量应为药物的5-20倍，即药物质量占5％-20％；分散体中液态组分一般10%载体量↑→药物分散以微晶→无定型→分子型存在；2）贮存过程易发生“老化”→溶出度↓→AUC↓→F↓主要原因：转晶或晶体长大（粗化）一般采用加速“老化”（40～50℃放置5～7天）后定质标CPU35药剂学方法：溶解度和溶出度测定电镜观察分析手段：热分析X-衍射IR、NMR四、固体分散体的验证CPU36（一）速释原理1.药物的分散状态比表面积↑溶出度↑2.载体材料对药物溶出的促进作用五、速释、缓释原理可提高药物的可润湿性保证药物的高度分散性对药物有抑晶性CPU37疏水性质药物润湿性↓网状骨架结构药物扩散性↓溶出↓难溶性和脂质载体（二）缓释原理但AUC↑（比表面积大，吸收好）CPU38Chapter3Microcapsules第三节微型包囊技术CPU391.定义：将固体或液体药物（囊心物）包裹在高分子囊材中而成的药库型微型胶囊，简称微囊（microcapsule）（μm级）。一、概述SEM图谱TEM图谱ABCPU40微球纳米球、纳米囊微球微囊CPU412.特点：（与包合物相似）掩盖药物的不良气味及口味；提高药物的稳定性；减少对胃的刺激性；使液态药物固态化；减少复方药物的配伍变化。缓释／控释药物。CPU423.发展：5μm～2mm→0.1～10μm→100nm胃肠道→注射→靶向化学药→中药→生物技术药CPU43二、处方基本组分1.囊心物主药+附加剂2.囊材稳定剂、稀释剂、促进剂、阻滞剂、增塑剂等CPU441）天然高分子明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、壳聚糖、蛋白质等特点：稳定、无毒、成膜性好2）半合成高分子CMC-Na、CAP、EC、MC、HPMC等特点：毒性小、粘度大、成盐后溶解度增大3）合成高分子非生物降解（聚乙烯醇、丙烯酸树脂等）生物降解（PLA、PLGA、聚碳酯、聚AA等）特点：无毒、成膜性好、化学稳定性好、可注射CPU45物理化学法物理机械法化学法三、微囊化方法CPU46（一）物理化学法（相分离-凝聚法）在液相中进行，囊心物与囊材的溶液一定的手段囊材的溶解度↓溶液中凝聚出来，形成新相相分离微囊化步骤示意图囊心物分散在液体介质中加囊材囊材的沉积囊材的固化CPU471.单凝聚法simplecoacervation高分子囊材溶液中加入凝聚剂高分子材料溶解度↓凝聚成囊固化强亲水性电解质：Na2SO4、（NH4）2SO4强亲水性非电解质：EtOH、丙酮明胶溶液（囊材）固体/液体药物（囊心物）混悬液10％醋酸溶液60％硫酸钠溶液凝聚囊稀释液沉降囊37％甲醛溶液固化囊微囊水洗CPU48两种相反电荷的高分子材料、囊心物分散在溶液中相反电荷高分子相互交联形成复合囊材溶解度↓凝聚成囊固化2.复凝聚法complexcoacervation明胶+阿拉伯胶溶液（囊材）固体/液体药物（囊心物）混悬液10％醋酸溶液凝聚囊稀释液沉降囊37％甲醛溶液固化囊微囊水洗经典，简便，易掌握，适合于难溶性药物的微囊化。特点：CPU493.溶剂-非溶剂法溶液→加非溶剂→析出成囊↓4.改变温度法高温溶解→低温析出成囊↓5.液中干燥法称溶剂挥发法：乳状液→除去溶剂→析出成囊↓CPU50（二）物理机械法（包衣技术）将液体药物或固体药物在气相中进行微囊化主要有：喷雾干燥法流化床包衣法CPU515~6000um的类球形微囊，成品流动性好，质地疏松1.喷雾干燥法（spraydrying）CPU522.空气悬浮法（airsuspension）又称流化床包衣法fluidizedbedcoating，35~500umCPU53（三）化学法利用液相中单体或高分子的聚合反应制备微囊的方法。常先制成W／O型乳浊液，再利用化学反应交联固化。1.界面缩聚法(interfacepolycondensation)界面发生单体的缩聚2.辐射交联法γ射线照射CPU541.外观：四、微囊评价粒径（5~400μm）均匀球体（分布范围）有一定弹性和硬度（可压片）囊心物大小囊材用量及附加剂制备方法和制备条件（温度、搅拌速度等）影响因素：CPU553.载药量和包封率4.有机溶剂残留2.药物含量测定%100微囊总量微囊内药量载药量%100药物投料量微囊内药量包封率评价质量评价工艺CPU565.药物释放速率1）机理：药物扩散囊壁的溶解囊壁的消化、降解2）测定方法：桨法（药典二法）透析法流通池法3）影响释放因素：微囊性质测定方法及介质CPU57C