临床药物治疗学_自身免疫性疾病的药物治疗

不同系统疾病自身免疫病举例结缔组织疾病皮肌炎,硬皮病,类风湿关节炎,系统性红斑狼疮神经肌肉疾病重症肌无力，多发性硬化，脱髓鞘疾病内分泌性疾病慢性甲状腺炎，青少年型糖尿病，原发性肾上腺皮质萎缩消化系统疾病恶性贫血与萎缩性胃炎,慢性非特异性溃疡性结肠炎,慢性活动性肝炎泌尿系统疾病自身免疫性肾小球肾炎,肺肾出血性综合征血液系统疾病自身免疫性溶血性贫血,特发性血小板减少性紫癜,特发性白细胞减少症严重危害人类健康的“5D”典型代表残疾－Disability痛苦－Discomfort死亡－Death经济损失－Dollarlost药物中毒－Drugtoxicity类风湿关节炎（RA）是自身免疫介导的，以侵犯关节滑膜为主要特征的，慢性、炎症性、系统性结缔组织病。可发生于任何年龄，而以25～50岁的青壮年多见，女性发病率高于男性2～3倍。类风湿关节炎主要累及周围关节，表现为对称性多关节损害，后期出现关节软骨、骨质破坏，关节畸形和功能障碍，乃至残废。1.遗传易感性：与HLA－DR4相关。HLA－DR4分子β链的第三高变区氨基酸的排列有关，不同排列还可能影响RA的严重性和预后。2.感染因素：细菌感染诱发的反应性关节炎有时酷似类风湿关节炎。EB病毒的VCA抗原与免疫球蛋白Fc段有交叉反应性，可能与类风湿关节炎的发病有关。另外，在类风湿关节炎的滑膜组织中检测到含有逆转录病毒的GAG蛋白。3.内分泌因素：类风湿关节炎在女性发病率高于男性，妊娠期病情减轻，而产后又加重，这提示各种性激素对其病情有影响。另外，有研究显示类风湿关节炎的下丘脑－垂体－肾上腺皮质轴的功能低下，应激反应性迟钝。4.免疫学异常。疾病特点：1、潜在多关节变形侵犯多个关节，常以手足小关节起病呈对称性2、广泛的关节外表现临床表现全身表现疲乏、无力、低热、纳差、体重减轻、四肢麻木、手指发凉、贫血等症状关节表现1、疼痛及压痛：持续性和对称性2、肿胀3、晨僵4、关节畸形5、骨质疏松手纽扣花样畸形天鹅颈样畸形临床表现关节外病变：1、类风湿结节2、血管炎：重症RA患者3、心脏损害、胸膜和肺损害4、肾损害5、神经系统损害6、淋巴结病7、其他治疗目标由于本病的发病机制未明，故尚无根治的方法。当今治疗的目标着重在下列四点：①缓解或减轻症状，特别是解除关节的疼痛；②控制或延缓病情的发展，防止骨关节的破坏；③保持关节的正常活动功能；④维持正常生活和劳动能力，提高患者的生活质量。其中第2点是治疗的关键，若能控制病情的发展，其他三方面都会有相应的改善。治疗原则早期诊断和早期治疗；药物治疗★；外科手术治疗；恢复期关节功能锻炼。药物治疗原则早期用药联合用药治疗方案个体化治疗药物的选用一、常用药物的作用、分类和特点1、非甾体抗炎药（NSAIDs)传统一线抗风湿药，改善关节炎症状的首选抑制炎症介质的释放和由此引起的炎症反应过程而发挥作用。抗炎、止痛、消肿、退热，起效快，能在短时间内缓解症状，不能阻止疾病的发展常用药物①COX-1抑制剂：阿斯匹林、消炎痛、炎痛喜康等以抑制COX-1为主；②非选择性COX抑制剂：双氯芬酸，布洛芬等对COX-1和COX-2的作用相近；③选择性COX-2抑制剂：萘丁美酮、美洛昔康、尼美舒利等对COX-2作用比较强；④特异性COX-2抑制剂：西尔公司的Celecoxib（塞来昔布）治疗药物的选用一、常用药物的作用、分类和特点2、改变病情抗风湿药传统二线治疗药物及早使用能减缓或阻止关节的侵蚀及破坏起效缓慢，用药1～6月后才出现明显的临床疗效对疼痛的缓解作用较差常有各种不同毒副作用，应密切观察，定期进行实验室检查常用药物①柳氮磺吡啶②抗虐药：氯喹、羟氯喹③金制剂④青霉胺⑤细胞毒药物：甲氨蝶呤、来氟米特、硫唑嘌呤、环磷酰胺、笨丁酸氮芥⑥其他：米诺环素⑦新型治疗药物：环孢素、霉酚酸酯、生物制剂治疗药物的选用一、常用药物的作用、分类和特点3、糖皮质激素传统三线治疗药物抗炎、免疫抑制作用治疗“双刃剑”用法得当可有效减轻炎症、缓解病情否则引起明显不良反应糖皮质激素在RA治疗中作用的再认识可靠、有效和迅速的药物:缓解疼痛和晨僵优于NSAIDs三大原则早期使用:病程2年小剂量使用:2.5-10mg/d掌握适应症1.非甾体抗炎药（NSAIDs)的选择基于以下因素选择：不良反应费用服药是否方便、作用持续时间根据不良反应选择药物：不同药物耐受性因人而异服用最大剂量1～2周后判断疗效效果不佳可换另一种NSAIDs药物避免口服两种以上的NSAIDs根据服用方法、持续时间选择药物短效类：阿司匹林、布洛芬、吲哚美辛中效类：酮洛芬、双氯芬酸、萘普生、塞来昔布长效类：萘丁美酮、美洛昔康2.改变病情抗风湿药的选择①柳氮磺吡啶,SSZ口服不易吸收的磺胺药在肠微生物作用下分解成代谢物，较长时间停留在肠壁组织中起到抗菌消炎和免疫抑制作用同时抑制前列腺素的合成以及其他炎症介质白三烯的合成减轻关节局部炎症和晨僵，使血沉和C反应蛋白下降，减缓滑膜的破坏小剂量开始治疗，逐渐递增至2～3g/d。第1周0.5～1g/d，分2次口服。用药后1～3月可起效。不良反应：通常耐受性良好常见：胃肠道反应：恶心、呕吐、腹泻；中枢神经系统：头痛、抑郁少见：造血系统损害，治疗头3个月监测血常规/2W，以后每月复查。皮疹、肝损害②抗疟药：氯喹和羟氯喹（HCQ）抑制抗原加工和呈递，致炎症部位CD4+下调，抑制淋巴细胞功能等缓解关节疼痛、肿胀，减轻关节的组织结构损伤适用于RA早期或非活动期口服吸收迅速，服药3～4月达到稳态血药浓度，半衰期：羟氯喹40d，氯喹5～69d。主要从肾脏排除，尿液酸化时可增加排泄率（4-氨基喹啉类）。氯喹疗效稍优于羟氯喹，羟氯喹副作用小（1/3），起效较慢，治疗2～4月后见效。用法：小剂量开始，1～2周增至足量。不良反应：常见胃肠道反应（恶心、呕吐）；皮疹；眼部损害（蓄积毒性）：角膜蓄积（50%），视网膜病变（高剂量、长期服用）。防治：服药期间至少每6个月做1次眼底检查，加用促排泄药（氯化铵、大量维生素C）等。③金制剂疗效肯定，机制不明：抑制免疫球蛋白的生成，抑制抗原诱导的炎症反应。对早期RA疗效较好，抑制或缓解RA病程，对活动期也有较好的疗效。水溶性注射剂：硫代苹果酸金钠，硫代葡萄糖金脂溶性口服制剂：金诺芬（瑞得）起效缓慢：注射金3～6个月出现疗效，口服金4～6个月出现疗效。不良反应：注射剂不良反应多（35%患者因ADR而停药）。最常见皮疹、口炎，严重的不良反应有肾毒性（肾小球肾炎），血液系统毒性，肝损害，结肠炎，肺损害，神经毒性。防治：每2～4周检查血尿常规，每1～2月检查一次肝功能。口服制剂不良反应较注射剂少。最常见剂量相关的稀便、腹泻。其他有皮疹、口炎、造血系统毒性、肝肾损害。肝肾疾病和血液病患者慎用金制剂。④青霉胺，DPA使类风湿因子所含的二硫键断裂而解聚，使类风湿因子滴度下降抑制淋巴细胞转化、抗体生成减少抑制单胺氧化酶活性缓解关节症状、对关节外表现也有较好疗效金属离子螯合剂，口服吸收迅速，吸收受食物影响起效晚，停药后药效维持时间长，游离青霉胺T1/20.6h，结合青霉胺T1/240h。不良反应较多，恶心、呕吐、皮疹、皮肤瘙痒、口腔溃疡、味觉丧失/感觉金属异味、肾损害、造血系统损害。防治：服药开始6月内，每月2次血尿常规；以后每月1次，每1～3月检查肝功能。老年患者慎用、肾功能不全者禁用。⑤甲氨蝶呤methotrexate，MTX二氢叶酸还原酶抑制剂，抑制细胞增殖和复制国内外治疗RA的首选药物之一改善临床指标，延缓受累关节的骨侵蚀进展口服吸收影响因素多（空腹服药），吸收后主要经肾脏排泄。血中MTX消失，在滑膜腔内、骨中仍有高浓度的MTX。起效相对较快，用药3～8周后起效，6个月后达最大疗效。不良反应：肝转氨酶增高，恶心、呕吐，口炎、腹泻。少见可逆性骨髓抑制、肺炎、脱发、畸胎。防治：定期监测血常规和肝肾功能。小剂量恰当使用甲氨蝶呤较安全。⑥来氟米特抗代谢性免疫抑制剂主要通过抑制二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)和酪氨酸激酶活性，抑制嘧啶通路，干扰DNA合成口服吸收后转化为活性代谢物A771726,半衰期11-16天MTX的补充治疗,不能耐受MTX或者属于MTX禁忌时，来氟米特可作为MTX的替代。单用MTX无效的顽固性RA病例合用MTX和来氟米特主要不良反应为胃肠道反应（恶心、腹泻），体重减轻，过敏反应，短暂性肝转氨酶升高，可逆性脱发。少见血象改变。剂量增加，疗效和副作用均增加⑦硫唑嘌呤抑制嘌呤的代谢，抑制淋巴细胞增殖疗效与注射金制剂、环磷酰胺相似用法：1.0mg/kd.d，逐渐加量至2.0～2.5mg/kd.d用药2～3个月起效，最大疗效需用药6个月以上毒副作用大⑧环磷酰胺CTX、苯丁酸氮芥烷化细胞毒制剂治疗严重的进展性RA患者有效严重的毒性作用：病情恶化、感染用于进展性且对保守性治疗无效的患者或者伴有威胁生命的并发症的患者，如：类风湿脉管炎RA患者⑨米诺环素抑制基质金属蛋白酶的合成和活性，金属蛋白酶参与RA的软骨降解轻度抑制滑膜T细胞增殖和细胞因子的生成治疗RA的辅助药物用法：100mg,Bid不良反应：胃肠道反应，眩晕、光敏感,较少肝毒性、狼疮样综合症。⑩新型治疗药物免疫抑制剂：环孢素、霉酚酸酯生物制剂：TNF-α抑制剂、IL-1受体拮抗剂环孢素改善RA症状、延缓关节软骨和骨质破坏的进程不作为RA常规治疗用于难治性RA或常规药物治疗无效的病例霉酚酸酯抗代谢药物降低RA患者的RF滴度、关节肿胀和疼痛程度临床试验研究证明可用于RA的治疗生物制剂——全新的治疗RA途径抑制TNF-α和IL-1主要药物：可溶性TNF受体：依那西普Etanercept抗TNF-α抗体：英夫利昔单抗Infliximab阿达木单抗AdalimumabIL-1受体拮抗剂：IL-1RaAnakinra(Kineret)依那西普Etanercept:益塞普重组人TNF受体P75-IgG1Fc融合蛋白,有更好的耐受性和非免疫原性。可竞争性结合TNFα,可中和TNF的体内活性,也可与淋巴毒素α结合而抗炎。目前疗效最为肯定的生物制剂。英夫利昔单抗Infliximab:类克人/鼠嵌合单抗，仅保留小鼠免疫球蛋白的可变区，可变区部分及细胞膜上的TNFα结合,阻断炎症反应。联合甲氨蝶呤使用，降低产生人抗嵌和体抗体。Infliximab+MTX治疗对MTX耐药的RA患者有效，对晚期RA有效。缓解病情抗风湿药小结药物起效(月)剂量给药途径不良反应柳氮磺吡啶1-30.5-1.0gBid-Tid皮疹,胃肠不耐受,偶骨髓抑制口服来氟米特1-310-20mgQd腹泻,瘙痒,转氨酶升高,脱发,皮疹口服羟氯喹2-40.2gBid头晕,头痛,皮疹,视网膜毒性,心肌损害口服甲氨蝶呤1-27.5-20mgQw胃肠道症状,口腔炎,皮疹,脱发,骨髓抑制,肝毒性,肺间质变口服肌注静注缓解病情抗风湿药小结金诺芬4-63mgQd-Bid腹泻常见口腔炎,皮疹,骨髓抑制,血小板减少,蛋白尿硫唑嘌呤2-350-150mgQd骨髓抑制,肝毒性,发热,胃肠道症状,肝功异常青霉胺3-6250-750mgQd皮疹,口腔炎,味觉障碍,蛋白尿,骨髓抑制口服口服口服药物起效(月)剂量给药途径不良反应Etanercept数天-12周25mg,2/周Infliximab+MTX数天-4周,3-10mg1/4-8周米诺环素1-3月100mg2/日环孢素A2-4月2.5-4mg/(kg.d)药物起效维持剂量轻至中度病情者（病程早期、病情低度多动，不伴有不良预后因素）首选：HCQ\SSZHCQ不需要实验室监测（眼底检查）SSZ定期血象检查1～6月内出现明显疗效，否则更换治疗方案MTX可作为首选DMARDs特别是RF阳性和有侵蚀性病变或关节外表现等的患者重度病情者（病情活动且伴有不良预后因素）：初始治疗：MT