临床药物治疗学原发性肝癌

原发性肝癌PrimaryCarcinomaoftheLiver1.掌握本病的临床表现、诊断要点、肝癌的分型、并发症，AFP诊断肝癌的标准，鉴别诊断2.熟悉肿瘤标记物、超声、CT、MRI、X线肝血管造影等对肝癌的诊断价值3.了解本病的病因、发病机制和防治原则讲授目的和要求流行病学病因和发病机制病理临床表现并发症实验室和其他检查诊断标准鉴别诊断治疗预后、预防思考题讲授主要内容定义原发性肝癌指原发于肝细胞或肝内胆管细胞发生的癌.为我国常见恶性肿瘤之一。流行病学特点•死亡率：消化系统恶性肿瘤中列第三位胃癌＞食管癌＞肝癌。•全球范围内，我国为高发区，每年平均约25万死于肝癌，我国约有11万人死于肝癌，占全球肝癌死亡数的45%，其中江苏启东和广西扶绥发病率最高。•男女之比为2～5：1。•发病年龄：可发于任何年龄，以40～49岁为最多。返回病因和发病机制可能与多种因素的综合作用有关1、病毒性肝炎2、肝硬化3、黄曲霉毒素4、饮用水污染5、遗传因素6、其他一、病毒性肝炎•在我国，慢性病毒性肝炎是原发性肝癌的主要病因。•原发性肝癌患者中约1/3有慢性乙肝史。•HBV-DNA可以整合到宿主肝细胞的DNA中，HBV的X基因可改变肝细胞的基因表达。•丙型肝炎病毒（HCV）感染目前已成为原发性肝癌的主要原因之一。二、肝硬化•原发性肝癌合并肝硬化者占50％～90％，病检发现肝癌合并肝硬化多为乙型病毒性肝炎后的大结节性肝硬化。•近年发现丙型病毒性肝炎发展成肝硬化的比例并不低于乙型病毒性肝炎。肝细胞恶变可能在肝细胞再生过程中发生，即经肝细胞损害引起再生或不典型增生。•在欧美，肝癌常发生在酒精性肝硬化的基础上。•一般认为血吸虫病性肝纤维化、胆汁性和淤血性肝硬化与原发性肝癌无关。三、黄曲霉毒素•被黄曲霉菌污染产生的霉玉米和霉花生等能致肝癌，这是因为黄曲霉素的代谢产物黄曲霉素B1（AFB1）有强烈的致癌作用。•流行病学调查发现在粮油、食品受AFB1污染严重的地区，肝癌发病率也较高，提示AFB1可能是某些地区肝癌高发的因素。•AFB1可能影响ras、c-fos、P53、Survivin等基因的表达而发生肝癌•AFB1与HBV感染有协同作用。四、饮用水污染•肝癌高发区启东，肝癌发病率：饮池塘水的居民〉饮井水的居民•池塘中生长的蓝绿藻产生的藻类毒素可污染水源，与肝癌有关。五、遗传因素•在高发区肝癌有时出现家族聚集现象，尤以共同生活并有血缘关系者的肝癌罹患率高，可能与肝炎病毒垂直传播有关，但尚待证实；•另有研究结果提示，抗胰蛋白酶缺乏症病人发生HCC的危险性增加；•HCC与血色素沉着症的联系，仅仅存在于那些患此病且能长期生存，以致发生肝硬化的病人六、其他•可疑的致癌物质如一些化学物质：亚硝胺类、偶氮芥类、有机氯农药等。•肝小胆管中的华支睾吸虫感染可刺激胆管上皮增生，为导致原发性胆管细胞癌的原因之一。•嗜酒、硒缺乏和遗传易感性也是重要的危险因素。•幽门螺杆菌感染可能是危险因素之一返回病理•分型（一）大体形态分型（1）块状型（2）结节型（3）弥漫型（二）细胞分型（1）肝细胞型（2）胆管细胞型（3）混合型•块状型最多见。癌块直径在5cm以上。大于10cm者称巨块型，可呈单个、多个或融合成块，多为圆形、质硬，呈膨胀性生长。肿块边缘可有小的卫星灶。此类癌组织易发生液化、坏死和出血，引起肝破裂、腹腔内出血等并发症。•结节型为大小和数目不等的癌结节，一般直径不超过5cm左右。结节多数在肝右叶，与四周组织的分界不如巨块型清楚。常伴有肝硬化。•小肝癌：单个癌结节直径3cm，或相邻二个癌结节直径之和3cm者均属此型。小癌边界清楚，常有明显的包膜•弥漫型有米粒至黄豆大小的癌结节散布全肝，肉眼不易与肝硬化区别，肝大不明显，甚至反可缩小。患者往往因肝功能衰竭死亡。此型最少见。返回•肝细胞型由肝细胞发展而来，此型约占肝癌的90%。癌细胞呈多角形或圆形，排列成巢或索间有丰富的血窦而无间质成分。•胆管细胞型由胆管细胞发展而来，此型少见。癌细胞呈立方形或柱状。排列成腺体，纤维组织较多，血窦较少。•混合型上述二型同时存在，或呈过渡形态，既不完全像肝细胞，又不完全像胆管细胞，此型更少见。转移途径肝内转移肝内血行转移发生最早，也最常见，很容易侵犯门静脉分支形成癌栓。肝外转移•血行转移转移至肺的几达半数，其次为肾上腺、骨、主动脉旁淋巴结、锁骨上淋巴结、肾、脑。•淋巴转移转移至肝门淋巴结的最多，也可至胰、脾、主动脉旁淋巴结、锁骨上淋巴结。•种植转移少见，从肝脱落的癌细胞可种植在腹膜、膈、胸腔等处引起血性腹水、胸水。如种植在盆腔，可在卵巢形成较大的肿块。返回临床表现（早期）•起病隐匿，早期无典型症状，经AFP普查检出的早期病例可无任何症状和体征，称为--亚临床肝癌。临床表现（中晚期）•肝区疼痛（多为持续性肿痛或钝痛；右肩放射痛；癌结节破裂时，剧痛，急腹症表现）•肝大（肝血管杂音、肝区摩擦感或摩擦音）•黄疸•肝硬化征象①肝功能减退的表现。②门静脉高压的表现（脾大、腹水、侧枝循环）如腹水则多为难治性、血性腹水、漏出液•全身性表现（进行性消瘦、发热、食欲不振等）•转移灶症状有时以转移灶症状为首发表现而就诊•伴癌综合征临床表现（中晚期）•伴癌综合征系指原发性肝癌(phc)患者由于癌肿本身代谢异常或癌组织对机体影响而引起内分泌或代谢异常的一组症候群。它有时可在肝癌局部症状出现之前发生而成为首发症状。•常见：自发性低血糖；红细胞增多症•罕见：高血钙；高血脂；类癌综合征、性早熟和促性腺激素分泌综合征、皮肤卟啉症和异常纤维蛋白原血症等自发性低血糖机制：•①肝癌组织糖原酵解增强，对葡萄糖利用或消耗过多；•②残留肝组织的糖原储备不足，不能满足迅速生长的肿瘤和机体需要；•③肿瘤产生和分泌胰岛素、类胰岛素样物质；•④肿瘤组织中葡萄糖-6-磷酸酶合成减少或缺乏，使糖原异生、分解发生障碍；•⑤色氨酸部分分解为烟酸，抑制脂肪分解，减少脂肪能量来源，使葡萄糖利用过多；•⑥癌瘤压迫腹膜未知感受器，阻止交感神经对肝脏之兴奋，不能激活糖原和有效的缓冲血糖水平。红细胞增多症机制•尚不十分清楚，一般认为与红细胞生成素过多有关：•癌瘤组织合成和分泌红细胞生成素，刺激骨髓产生过多红细胞；•肝脏灭活能力降低，红细胞生成素半衰期延长；•缺氧致使肝肿瘤分泌大量球蛋白，经肾红细胞生成因子相互作用，产生过量红细胞生成素；•缺氧刺激肾脏分泌红细胞生成素或红细胞生成因子。•晚期肝硬化患者常有轻重不等的贫血，brownstein认为，肝硬化患者出现红细胞增多是癌变的一个可靠指标，有助于肝癌的早期诊断。高血钙•特点：常伴有低血磷，与肿瘤骨转移时的高血钙伴高血磷不同。•临床表现：腹胀、恶心、呕吐、食欲不振、乏力，意识模糊等。严重者可引起肾功能衰竭。•机制：①由于肝癌组织分泌异位甲状旁腺激素，直接作用于骨质，促进骨钙从骨质中游离出来；②免疫细胞特别是单核细胞、单核巨噬细胞可合成和释放具有溶骨作用的前列腺素返回并发症•肝性脑病：占死因1/3•上消化道出血：占死因15%。原因有血管破裂（食道胃底静脉曲张破裂，小肠静脉曲张破裂）；胃肠道黏膜糜烂；凝血功能障碍。•继发感染：如肺炎、败血症、肠道感染等•肝癌结节破裂：占死因10%。返回实验室和其他检查1、肿瘤标记物的检测2、影像学•超声显像•CT•MRI•X线肝血管造影3、肝穿刺活检返回甲胎蛋白（AFP）•肝癌特异性最强的标记物和诊断肝癌的主要指标，用于普查、诊断、判断疗效、预测复发•在排除妊娠、肝炎和生殖腺胚胎瘤的基础上,AFP诊断肝细胞癌的标准为:(1)AFP大于500ug/L持续4周(2)AFP在200ug/L以上的中等水平持续8周(3)AFP由低浓度逐渐升高不降•AFP异质体：有助提高诊断率、且不受AFP浓度、肿瘤大小和病期早晚的影响•AFP呈低浓度阳性持续达2月或更久，而ALT正常，考虑亚临床肝癌的可能•肝细胞癌AFP阳性率为70%~90%α-L-岩藻糖苷酶(AFU)•超过110nKat/L时应考虑肝细胞癌•敏感性75%，特异性90%•对AFP阴性肝癌及小肝癌其阳性率均在70%以上γ-谷氨酰转移酶同工酶Ⅱ(γ-GT2)•在原发性和转移性肝癌的阳性率可达90%,特异性达97.1%•与AFP无关，在AFP低浓度或阴性时用•在小肝癌中阳性率为78.6%异常凝血酶原(APT)•放免法测定AP,≥250ug/L为阳性•阳性率为67%•对亚临床肝癌有早期诊断价值其他•M2型丙酮酸激酶（M2-PYK）•酸性同工铁蛋白（AIF）•醛缩酶A（ALD-A）•α-抗胰蛋白酶（AAT）•碱性磷酸酶同工酶Ⅰ(ALP-Ⅰ)•5’-核苷酸磷酸二酯酶同工酶v(5’-NPDV)返回影像学—B超•肝癌筛查的首先检查方法•可显示直径为1cm以上的肿瘤•有助于引导肝穿刺活检•结合AFP检测，已广泛用于肝癌普查肝内多个结节肝内多个结节弥漫性肝癌小肝癌（箭头）返回影像学—CT•可显示直径为2cm以上的肿瘤•为临床疑诊肝癌者和肝癌拟行手术前的常规检查•螺旋CT增强扫描：可进一步提高肝癌诊断的准确性和早期诊断率•结合肝动脉造影（CTA)或注射碘油的肝动脉造影(lipoidol-CTA)，对1cm以下肿瘤的检出率可达80%以上，因此是目前诊断小肝癌和微小肝癌的最佳方法肝细胞癌返回影像学—MRI•MRI能清楚显示肝细胞癌内部结构特征,对显示子瘤和瘤栓有价值磁共振成像（MRI）示冠状（左）及轴位（右）显示肝右叶后下段直径1.5cm大小的局限性病变，经病理证实为原发性肝癌返回影像学—X线肝血管造影•能显示直径1cm以上的癌结节，阳性率达87%•手术前造影可明确肿瘤的部位、估计切除范围•数字减影肝动脉造影（DSA）：可清楚显示直径1.5cm的小肝癌肝细胞癌患者腹腔动脉血管造影，显示肝门水平肝动脉狭窄（箭头）返回B超CT同一个病灶在不同检查下表现MRIDSA返回肝穿刺活检•有一定的局限性和危险性•阳性者可确诊•超声或CT引导,细针穿刺癌结节比盲目穿刺提高了安全性和准确性•腹腔镜•剖腹探查返回诊断•具有典型临床表现的病例不难诊断，但往往已到晚期。•对凡有肝病史的中年、尤其是男性患者，如有不明原因的肝区疼痛、消瘦、进行性肝肿大者，应作AFP测定和选作上述其他检查，争取早期诊断。•对高危人群（肝炎史5年以上，乙型或丙型肝炎病毒标记物阳性，35岁以上）应进行肝癌普查，可明显提高检出率。•对高危人群检测AFP结合超声显像检查每年1～2次是发现早期肝癌的基本措施。•AFP持续低浓度增高但转氨酶正常，往往是亚临床肝癌的主要表现。诊断标准•非侵入性诊断标准1、影像学标准符合2种影像学检查均有＞2cm的肝癌特征性占位病变2、影像学标准1个（＞2cm的肝癌特征性占位病变）＋AFP≥400ug/L（排除妊娠、肝炎、生殖腺胚胎瘤和转移性肝癌）•组织学诊断标准活检阳性返回鉴别诊断•继发性肝癌•肝硬化•活动性肝病•肝脓肿•肝局部脂肪浸润肝硬化早期；糖尿病•邻近肝区的肝外肿瘤•其他肝脏良恶性肿瘤或占位肝腺瘤血管瘤多囊肝包虫病等鉴别诊断-11、继发性肝癌：①肝外有原发肿瘤；②AFP阴性（少数阳性）。确诊关键是找到肝外原发癌的证据。2、肝硬化：两者可同时存在。反复检测AFP，密切观察病情，可以正确诊断。3、活动性肝病（急、慢性肝炎，肝硬化活动期）动态观察AFP和ALT，如果AFP和ALT平行或同步升高，或ALT高出正常数倍，提示活动性肝病。如果二者曲线分离，即AFP升高而ALT正常或降低，则多考虑原发性肝癌。鉴别诊断-24、肝脓肿：一般有炎症临床表现，肝脏肿大，压痛明显，质软，白细胞计数高，B超可探得肝内液平段，穿刺抽出脓液，抗病原体治疗有效。5、肝局部脂肪浸润：肝硬化早期；糖尿病，肝动脉造影和肝穿刺活检有助鉴别6、邻近肝区的肝外肿瘤：肾、肾上腺、胰、结肠肿瘤，AFP阴性。7、肝内其他良恶性占位性病变：肝血管病、多囊肝、包虫病、肝腺瘤、局灶性结节性增生、炎性假瘤等。返回治疗•手术治疗•局部治疗•放射治疗•化学抗肿瘤药物治疗•生物和免疫治疗•综合治疗前进手术治疗•是目前根治原发性肝癌的最好方法•手术适应证为：