临床药理

第二十章焦虑症的药物治疗第一节焦虑症定义：是一种具有持久性焦虑、恐惧、紧张情绪和自立神经活动障碍的脑动能失调。（焦虑是多种精神失常的常见症状，患者多有恐惧、紧张、忧虑、失眠并伴有心悸、出汗、震颤等症状。）急性焦虑症：又称惊恐发作，突然出现强烈恐惧，伴有自立神经动能障碍为主要表现。慢性焦虑症：又称普通性焦虑症或广泛性焦虑。是一种自己不能控制的，没有明确对象或内容的恐惧，觉得有某种实际不存在的威胁将至，而紧张不安，提心吊胆样的痛苦体验发病机制1.-氨基丁酸（GABA）受体和5-HT1A受体功能的失调。GABA通过激活GABAA和GABAB受体而发挥中枢神经的抑制作用。绝大部分的焦虑患者的GABAA受体功能出现异常,对苯二氮卓药物敏感性↓。可能是由于5-HT1A受体功能的失调，引起GABAA的构成与表达水平的异常，结果导致焦虑及对BZ类药物的不敏感。2.神经类固醇学说神经系统也可合成、分泌类固醇激素。在脑内合成的中枢源性类固醇，经BBB进入神经系统发挥作用的外周类固醇及其他代谢衍生物，统称为神经类固醇。神经类固醇通过作用于GABA受体，NMDA受体等膜受体，快速改变神经元的兴奋性，参与焦虑，抑郁等应激情绪反应的调控。3.促皮质激素释放因子（CRP）学说作为神经递质的CRP调控兰斑核NE系统与背缝核5-HT系统。CRF通过诱导兰斑核功能的改变，影响NE与5-HT系统活性，并通过下丘脑-垂体-肾上腺轴的调控在焦虑与抑郁疾病中发挥作用。实验表明CRF1受体介导CRF的致焦虑作用，CRF1受体阻断药CP215426在动物模型上具有抗焦虑作用。4.神经肽受体阻断药出现焦虑症动物脑内的缩胆囊素（CCK）分泌增加，外源性给予CCK有致焦虑作用，但CCK受体阻断药在动物模型上的抗焦虑作用结果有很大差异。第二节治疗焦虑症药物苯二氮卓类1957年合成氯氮卓以来，已合成约2000种衍生物，临床应用数十种。[药理作用]●小剂量即有抗焦虑作用，显著改善紧张，忧虑和失眠等症状。●抗焦虑作用选择性高，作用持久●与对脑边缘系统的影响有关机制对CNS有高度选择性作用部位：CNSGABA神经末梢的突触部位中枢作用：易化GABA神经突触的传导增强GABA神经的抑制效应对兴奋性突触传导无抑制作用BZ的作用通过其受体介导BZ1-R大脑皮质最多中枢型受体边缘系统及中脑次之，脑干、脊髓最少BZ2-R外周型受体BZ受体－GABAA－Cl通道组成超分子复合体含14个不同亚单位，按其AA排列次序分为α，β，，γ，δ四族。BZ与其受体结合后--→改变GABA调控蛋白的构成--→解除GABA调控蛋白对GABAA受体高亲和力部位抑制--→加强GABA与其受体的亲和力。在BZ作用下，主要突触前有少量GABA释放，即可激活GABA受体，使Cl-通道开放，大量Cl-内流，产生超级化，增强GABA的实验后膜效应。现认为BZ受体的内源性配体有3类：激动剂，反向激动剂和阻断剂1.BZ受体的反向激动剂（地西泮结合抑制剂DBI）：作用与地西泮相反，引起焦虑，促发惊厥。2.BZ受体阻断剂：氟马西尼，竞争结合BZ受体，阻断BZ作用。用于治疗急性BZ过量或BZ中毒，酒精中毒，肝性脑病。二态学说（二态模型）BZ受体Ａ型BZ受体Ｂ型GABAA与GABA结合GABAA不能与GABA结合Cl－通道开放，抑制作用GABA不能发挥递质作用BZ激动剂：只与Ａ型受体结合，发挥BZ作用。并使BZ受体的二态的动态平衡向Ａ型移动。提高复合体对GABA的敏感性。反向激动剂：只与Ｂ型受体结合。并促使二态向Ｂ型移动减弱BZ的作用，引起与BZ相反的生理效应阻断剂：与Ａ型和Ｂ型都能结合竞争性地分别阻断激动剂和反向激动剂的作用但不影响二态动态平衡BZ的耐受性，依赖性，停药反应可能与BZ受体平衡向Ｂ型移动有关。[PK]口服吸收良好口服吸收快慢有差异Im吸收不稳定血浆蛋白结合率差异大脂渗性高，迅速分布至脑和其他组织再分布：再分布至脂肪和肌肉组织Ｖd大，１Ｌ／ｋｇ易通过胎壁影响胎儿易经乳汁分泌代谢氧化（羟化，去甲基）还原（硝基还原）结合（葡？？结合）氧化产物仍有活性：去甲西泮ｔ１／２长达１００ｈ易蓄积不良反应：一般不良反应后遗效应过敏过量中毒较少危及生命致畸，妊娠期尤其妊娠前三个月应禁用依赖性和成瘾性：徐缓抑药（１ｗ内），连续应用数周或数月可以产生依赖性。突然停药可产生戒断症状。重症肌无力，青光眼，孕妇哺乳妇禁用。作用于5-HT系统的药物（一）5-HT１Ａ受体激动药丁螺环酮药理作用5-HT１Ａ的部分激动剂抗焦虑作用与激活5-HT神经元的5-HT１Ａ受体--→抑制5-HT神经递质转换--→降低5-HTNS功能有关与ＢＺ不同：无镇静和肌松，抗惊厥作用。为一类新型抗焦虑药，作用显著，疗效与ＢＺ相当，抗焦虑作用选择性高适应症１、焦虑对记忆影响小，无成瘾性起效慢（２－４Ｗ）２、抑郁症对伴有焦虑的抑郁症疗效优于丙米嗪３、迟发性运动障碍４、小脑共济失调（二）5-HT再摄取抑制剂帕罗西丁（5-HT再摄取抑制剂）FDA批准的抗焦虑药文法拉辛（5-HT、NE再摄取抑制剂）较ＢＺ抗焦虑作用强良好的耐受性，依赖性和停药反应发生率低起效慢（1-3W）疗效更显著与丁螺环酮比较，文法拉辛在治疗伴随抑郁的广泛性焦虑障碍（GAD）疗效更显著对焦虑抑郁的疗效优于氟西汀，且不良反应小为一种安全有效的抗抑郁和抗焦虑药SSRIs无镇静作用，初期可与BZ和用，1-3W后SSRIs，其效后再抑BZ三、其他抗焦虑药曲唑酮既有抗抑郁作用又有抗焦虑作用除有对5-HT系统的作用外，阻断H1和α受体，阻断α2受体引起明显镇静作用。与SSRIs比较：有镇静、催眠作用改善男性性功能障碍。常用于治疗男性焦虑抑郁患者与BZ相比：无依赖性治疗药物戒断后的焦虑症状，帮助已依赖BZ的患者停药。心理治疗的疗效是肯定的对焦虑症的心理治疗不可忽视