临床药理学 第九章2-心境障碍的药物治疗

心境障碍的药物治疗温州医学院药理教研室周红宇心境障碍(mooddisorder)又称情感障碍（affectivedisorders）.是以显著而持久的情感或心境改变为主要特征的一组精神障碍。临床上主要表现为情感高涨或低落，伴有相应的认知行为改变及躯体症状。高涨→→→躁狂低落→→→抑郁一、类型和临床表现例，女，33岁，母有躁狂症。二年前有过失眠.抑郁.浑身无力.甚至悲观消极数月。近2周出现躁狂发作、言语增多、内容夸大，自称：“我现在讲话象黄河之水，汹涌澎湃，一泻千里”。“讲话讲得快，心理充满乐观”。“我现在记忆力特别好，比以前聪明”。医生问她几岁，答道：“三十三，三月初三生，三月桃花开，开花结果给猴吃，我正好是属猴的”。睡眠需要减少，认为一天二三小时睡眠已足，在病房爱管闲事，唱歌跳舞，稍不如意，则大发脾气。“三高”:情感高涨思维奔逸活动增多情感低落思维迟缓意志活动减退讨厌自己，瞧不起自己,不喜欢到人多的地方去。与人交往时头脑中不自主会冒出：“人家瞧不起怎么办！”头晕、乏力、无食欲。上班打不起精神，注意力不集中.压抑，没有自信心.有自杀的念头,死了算了.根据WHO统计，全世界有3%的人口患有忧郁症。约15%的抑郁症病人最终死于自杀。按WHO估计，全球每秒钟就有1个人自杀，而每20秒则有1个人自杀成功。而我国的相关统计资料显示我国每两分钟有9人自杀，其中1人成功。国内自杀的人群中抑郁症占到60％左右。“在我眼里，到处都是我自我毁灭的工具。可以用房顶或房外的枫树上吊，可在汽车间吸入一氧化碳，可以用浴盆接被我割开动脉后的血液。……我还想着其它的死亡方式，心脏病突发死亡来得突然，可以免除我自杀的罪名。我还幻想穿短袖衬衣长时间的在树林里散步，使自己因长时间受冷而得肺炎……这些可怕的幻想，让正常人恐惧，而对心情极度沮丧的我则是极具诱惑力的梦想。”1．躁狂发作（manicepisode）2．抑郁发作3．双相障碍①混合性发作②快速循环发作4．环性心境障碍(cyclothymia)5．恶劣心境(dysthymicdisorder)轻躁狂抑郁正常遗传因素、社会心理因素、神经生化改变、神经内分泌功能异常等。1.遗传因素：家系调查表明亲属的患病率高于一般人群，有早期遗传现象。双生子研究表明同卵双生的同病率高于异卵双生。寄养子研究表明亲生父母的患病率高于养父母。2.社会心理因素：负性生活事件（丧偶）。3.神经生化改变：5-HT，去甲肾上腺素(NE)，多巴胺(DA)，γ-氨基丁酸(GABA)缺乏。4.神经内分泌功能异常：下丘脑-垂体-肾上腺轴、下丘脑-垂体-甲状腺轴、下丘脑-垂体-生长素轴的功能异常。二、病理机制神经递质异常受体功能改变神经内分泌紊乱5-HT、NE、GABA、DA、ACH水平低下---抑郁5-HT低下、NE亢进----躁狂5-HT1A低下，5-HT2A、5-HT2C亢进；NEα1受体低下，α2、β受体超敏---抑郁HPA轴亢进，CRH分泌增加，负反馈减弱-谷氨酸-海马细胞凋亡。生理功能:痛觉传递、焦虑、认知、药物依赖、情感、精神运动、觉醒-睡眠周期、神经内分泌调节、视觉、学习记忆、心血管运动等。①耗竭5-HT:利血平、对氯苯丙酸②提高突触间隙的5-HT浓度：促进合成：色氨酸、5-羟色氨酸抑制再摄取：TCAs、SSRIs抑制降解：MAOI5-HT假说色氨酸色氨酸羟化酶5-羟色氨酸脱羧酶5-羟色胺促发抑郁抗抑郁5-HT功能活动降低所致①抑郁症患者尿中NE代谢产物MHPG低于正常值，而躁狂发作时升高；②α-甲基酪氨酸，抑制NE的合成可以控制躁狂症，而使抑郁症患者症状加重；③TCAs抑制NE的回收，可以治疗抑郁症。NE假说NE的不足导致精神运动迟滞。①提高多巴胺功能的药物：左旋多巴、溴隐亭可以缓解抑郁症状；使部分双相障碍的抑郁发作转为躁狂；②降低DA水平的药物(利血平)、疾病(帕金森病)可导致抑郁；③抑郁发作时脑脊液及尿中多巴胺的主要降解产物HVA水平降低。DA假说脑内DA功能降低可能导致抑郁，DA功能增高可导致躁狂症。①抗癫痫药卡马西平、丙戊酸钠可加强GABA功能，具有抗心境障碍的作用；②抑郁症患者血浆和脑脊液中GABA水平下降。GABA假说GABA功能下降所致。躁狂症：在5-HT↓的基础上，NA↑。抑郁症：在5-HT↓的基础上，NA↓。脑内单胺类功能失衡三、治疗药物（一）抗躁狂药物(antimanicdrugs)——心境稳定剂(moodstabilizers)碳酸锂、丙戊酸盐、卡马西平。拉莫三嗪、氯氮平、奥氮平与喹硫平。①躁狂症：治疗躁狂发作的首选药物，急性、轻度疗效显著，80%。预防躁狂发作有效。②双相障碍的躁狂或抑郁发作。对抑郁有效，不如躁狂明显。③分裂情感性精神病、精神分裂症伴情绪障碍或兴奋躁动。轻症、典型躁狂症疗效较好。碳酸锂(1ithiumcarbonate)1、药代动力学：主要的药动学参数：生物利用度100%；达峰时间２-４h；半衰期(t1/2)22±8h；95±15%经尿排泄。甲状腺、肾浓度高；脑脊液浓度为血药浓度1/2。锂虽然吸收快而完全，但显效较慢（1周左右起效，6-8周完全缓解）：半衰期(t1/2)＝22±8h，常规用药２-９天达稳态浓度通过血脑屏障进出脑组织和神经细胞缓慢中毒剂量与治疗剂量接近：有效血清锂浓度0.6-1.2mmol/L；中毒血清锂浓度1.4mmol/L浓度＞1.2mmol/L时就需要监测和护理。评价疗效、毒性重视临床判断：胞浆／血浆比值高，细胞内蓄积。在细胞内起作用。进出细胞缓慢，疗效、毒性相对于血药浓度变化滞后。95%肾脏排泄急慢性肾炎、肾功能不全禁用在近曲小管与Na+竞争重吸收，缺钠或低盐饮食者禁用任何引起钠盐丢失的因素与药物都会导致锂潴留：•腹泻、呕吐、大量出汗•噻嗪类利尿药•非甾体抗炎药（阿司匹林、扑热息痛、舒林酸除外）•红霉素、甲硝唑、四环素等抗生素中毒时，静脉补充含盐溶液2.作用机制Ｌi+→Na+、K+、Ca2+、Mg２+。影响离子分布:影响细胞功能（置换细胞内钠引起细胞兴奋性降低）。取代Ca2+、Mg２+等多种离子的生理功能：影响递质释放／调节第二信使系统。转运系统（Na+-K+）Ｌi离子通道①环磷酸腺苷(cAMP)和磷脂酰肌醇(PI)：第二信使cAMP系统和PI系统不平衡cAMP系统↑，PI系统↓→躁狂cAMP系统↓，PI系统↑→抑郁锂抑制AC，减少cAMP生成，抗躁狂作用。锂抑制肌醇-1-磷酸酶，减少4,5-二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2)生成，防治抑郁症。②神经递质：调节单胺类递质平衡。单胺类递质不平衡5-HT↓NA↑躁狂5-HT↓NA↓抑郁锂抑制Ca2+内流，减少Ca依赖的NE和DA释放，增加突触间隙CA摄取和灭活。但不影响或促进5-HT释放。3.不良反应及注意事项（1）胃肠道反应：早期。恶心、腹泻、呕吐、大便失禁。（2）甲状腺功能减退：5%-10%。早期多尿、烦渴、过量饮水，后期可出现甲状腺肿大和黏液性水肿。指标；TSH升高。呋噻米、卡马西平。（3）手细震颤、可逆的心电图改变、神经肌肉阻滞、影响性功能、致畸。（4）神经系统毒性：中毒。粗震颤、眩晕、构音不清、舞蹈样动作、共济失调、肌阵挛、惊厥、淡漠、意识障碍、昏迷。（5）锂中毒及其处理中毒症状：胃肠道症状、小脑运动异常、大脑功能障碍。措施：立即停用锂盐，大量给予生理盐水或高渗钠盐加速锂的排泄，或进行血液透析。苯乙肼、超苯环丙胺：不可逆性，非选择性的，疗效差，起效慢，有严重的肝脏、心血管系统的不良反应，现已不用或少用。苯乙肼用于恐惧症。吗氯贝胺：可逆性MAOIs，选择性（ＭＡＯ－Ａ）起效快、不良反应较少，对多种抑郁有效。作为二线药物主要用于三环类或其他药物治疗无效的抑郁症。对伴睡眠过多、食欲和体重增加的非典型抑郁或轻性抑郁或焦虑抑郁混合状态效果较好。服用吗氯贝胺时不宜大量进食含酪胺食物。1.单胺氧化酶抑制剂MAOIs（二）抗抑郁药2.三环类抗抑郁药（TCAs)：米帕明(imipramine，丙米嗪)、氯米帕明(clompramine，氯丙米嗪)、多塞平(doxepin，多虑平)、曲米帕明(trimipramine，三甲丙米嗪)。第一代单胺摄取抑制药，非选择性，抑制NE和5-HT的再摄取，从而增加突触间隙这两种递质的浓度。正常人服用米帕明后出现安静、嗜睡，但抑郁症病人连续服药后，出现精神振奋现象。疗效明显优于ＭＡＯＩ。起效慢，一般１～２周后始起效，２～３周疗效最佳。不良反应较多，M受体阻断，抗胆碱作用，口干、便秘、排尿困难等。αl、Hl受体阻断：过度镇静。心脏毒性（体位低血压、心律失常、房室传导沮滞等）。一线药:疗效确切,价格低廉;不良反应和禁忌症较多.米帕明：抗抑郁作用强，镇静作用弱，适用于行为思维均较迟钝的抑郁症患者；有明显阻断M胆碱受体的作用，对心肌有奎尼丁样直接抑制效应。阿米替林：有较强的镇静催眠作用，兼有抗焦虑，改善睡眠，适用于伴有焦虑的抑郁患者；不良反应比米帕明严重，偶有加重糖尿病症状。易转躁狂。氯米帕明：对5-HT再摄取有较强的抑制作用，而其活性代谢物去甲氯丙米嗪则对NE再摄取有相对强的抑制作用。抗抑郁作用强，镇静作用弱适用于行为思维均较迟钝的抑郁症患者。多塞平：作用比阿米替林缓和，抗焦虑、镇静作用明显，对伴有焦虑症状的抑郁症疗效最佳。曲米帕明：镇静作用和抗胆碱作用比米帕明更强，所以口干、便秘、视力模糊、嗜睡、眩晕等更为多见。（3）选择性5-HT再摄取抑制剂选择性高:抑制突触前膜对5-HT的回收。药动学特性好:口服生物利用度高/半衰期都较长（18-26小时）疗效好:优于ＴＣＡ,适用于各种类型抑郁症。不良反应较少而轻微，抗胆碱及心脏副作用少，注意:应避免与MAOIs等合用，否则易致5-HT过多的综合征。目前为治疗抑郁症的一线药物：氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明和西酞普兰。氟西汀百优解，优克，fluxetine，prozac抑郁症，8岁以上儿童及青少年推荐使用；躯体疾病伴发的抑郁症状（脑卒中）；强迫症。“Areyouprozactoday？”礼来１.T1/2长：短期给药约１-3天，长期４-６天，其活性代谢产物去甲氟西汀的半衰期可达7～9天。----q.d２.嗜睡作用轻，有一定的振奋作用：能显著改善抑郁症的精神运动性抑制和无力，疲乏，但可能导致某些患者的焦虑、激动和失眠。----不要当安眠药用特点1-2３.激动5-HT系统：食欲减退，能有效治疗神经性贪食和暴食发作，治疗贪食症及肥胖。---有些病人体重增加。4.氟西汀和去甲氟西汀均抑制肝CYP2D6酶：影响阿普唑仑、普罗帕酮、地高辛、环孢素、苯妥英（YP2C9）等药物的代谢。特点3-4氟西汀诱发洋地黄中毒：一名93岁妇女于养老院中使用卡托普利50mg·d-1,呋塞米40mg·d-1,雷尼替丁300mg·d-1和地高辛0125mg·d-1等药物,维持治疗至少2个月。因出现抑郁症状,加用氟西汀10mg·d-1。1周后出现恶心呕吐,地高辛血清浓度已从10～14nmol·L-1升高至42nmol·L-1。停用地高辛和氟西汀后,至地高辛血清浓度恢复正常范围;重新使用地高辛0125mg·d-1,其后3周地高辛血清浓度在09～14nmol·L-1。因抑郁症状仍存在,故重新使用氟西汀,地高辛血清浓度又升高。病例适宜于各种抑郁症（自杀企图明显的病人）、强迫症（SSRI中最好）、社交焦虑症、惊恐性障碍、身体变形障碍。氟伏沙明fluvoxamine，氟伏草胺，兰释特点T1/2约15小时，10天左右内达到稳态浓度。调节α-受体，对焦虑、激动、失眠和精神症状有改善。抗胆碱效应及神经内分泌、心血管系统不良反应小，可用于伴有青光眼前列腺肥大的病人。偶有肝酶升高和心动过缓、低血压等不良反应。氟伏沙明对肝脏CYPlA2酶抑制作用最强，也能抑制CYP2C19,CYP2C9和CYP3A4。代谢物M2是很强的CYP2D6抑制剂药物。苯妥英、美西律、华法林、咖啡因、茶碱、氯氮平、环孢素、氟哌啶醇、阿米替林、丙米嗪、氯丙米嗪。氟伏沙明与西沙必利、特非