20 解热镇痛抗炎药

解热镇痛抗炎药常用感冒药成分白加黑白片：对乙酰氨基酚+右美沙芬+伪麻黄碱黑片：对乙酰氨基酚+右美沙芬+伪麻黄碱+苯海拉明快克咖啡因+对乙酰氨基酚+人工牛黄+金刚烷胺泰诺扑尔敏+对乙酰氨基酚+伪麻黄碱+右美沙芬重点1、解热镇痛抗炎药的药理作用及作用机制；2、阿司匹林的药理作用、临床应用及不良反应。解热镇痛抗炎药概述具有解热、镇痛、抗炎抗风湿作用与糖皮质激素（甾体）抗炎药区别，又称为非甾体抗炎药（NSAIDs）阿司匹林是代表药，故又称阿司匹林类药物化学结构不同，但都可抑制体内前列腺素（PG）合成。这类药物不仅临应床用广泛，且都进入家庭，其临床地位较重要。NSAIDS的抗炎作用主要与其抑制COX的活性，抑制PGs的生成有关。PG的作用NSAIDs的作用机制致炎致痛致热NSAIDs的作用机制膜磷脂PLA2糖皮质激素花生四烯酸PAF环加氧酶环内过氧化物PGI2(血管舒张剂;痛敏感血小板解聚)TAX2(血栓形成;血管收缩剂)PGF2(支气管收缩剂)PGD2(致痉原)PGE2(血管舒张剂；痛敏感)LTC4LTD4LTE4支气管收缩剂；血管通透性↑PG拮抗剂HX（环氧素）LX(脂氧素)LTB4(趋化性)12-脂氧酶15-脂氧酶5-脂氧酶血管舒张剂；血管通透性↑支气管收缩剂；趋化性↑5-HPETELTA45-脂氧酶抑制剂NSAIDsLT抑制剂－－PAF拮抗剂————COX类型与作用COX-1存在于血管、胃、肾等组织中参与血管舒缩、血小板聚集、胃黏膜血流、胃黏液分泌及肾功能等的调节COX-2炎症诱导诱导各种损伤因子细胞因子生成蛋白酶，PG,致炎介质COX-3:疼痛相关COX-1COX-2结构型诱导型生成固有的，存在于诱导产生，存在正常组织中于受损伤的组织中功能稳定细胞功能，具有强的致炎、保护细胞致痛作用抑制不良反应治疗作用COX-1和COX-2的特性比较药理作用——抗炎非特异性致炎药物和抗原PG合成增加组织胺、缓激肽、5-HT等释放协同作用扩张血管毛细血管通透性增加痛觉增敏扩张血管毛细血管通透性增加致痛炎症（红斑、水肿、发热、疼痛）NSAIDs（—）抗炎作用通过抑制COX减少炎症时PGs的合成抑制细胞黏附分子的活性表达药理作用——镇痛组织损伤局部炎症产生活性物质（致痛化学物质）缓激肽组织胺5HTPG刺激末梢感受器（痛觉感受器）引起疼痛致炎症反应（红、肿、热、痛）NSAIDs抑制PG合成酶刺激减弱疼痛炎症反应镇痛作用抑制PGs合成产生作用。对临床常见的慢性钝痛如头痛、牙痛、神经痛、肌肉或关节痛、痛经等则有良好镇痛效果，而对急性锐痛无效。患者，男，66岁。经医院确诊为左肺肿瘤并肺内转移，咳嗽、胸痛剧烈，服用去痛片（主要为解热镇痛抗炎药复方制剂）两天，疼痛未见缓解，换用硫酸吗啡控释片（美施康定），患者疼痛缓解。后因胸痛擅自服用硫酸吗啡控释片6片，出现恶心、呕吐、血压降低，嗜睡，反应迟钝，呼吸浅慢，双瞳孔缩小成针尖样。问：1.病人出现什么症状，如何处理？2.解热镇痛抗炎药和吗啡镇痛的不同点？案例:病人出现什么症状，如何处理？吗啡过量急性中毒主要表现为昏迷、深度呼吸抑制以及瞳孔极度缩小（针尖样瞳孔），常伴有血压下降、严重缺氧以及尿潴留，呼吸麻痹是致死的主要原因。抢救措施：人工呼吸、适量给氧、静脉注射阿片受体阻断药纳洛酮。解热镇痛药与吗啡镇痛作用比较产生明显急性锐痛、心肌梗死、癌性疼痛等强大各种疼痛中枢激动阿片受体吗啡无无慢性钝痛中等慢性钝痛外周抑制PG合成酶NSAIDs依赖性抑制呼吸应用镇痛强度镇痛范围镇痛部位作用机制药物临床战栗肌紧张肌肉运动内分泌腺活动基础代谢糖类蛋白脂类不感蒸发出汗皮肤血流换衣着环境条件传导辐射3637383935产热散热下丘脑的体温调节中枢（有冷敏神经元和热敏神经元）感受温度的刺激，调节产热过程和散热过程，维持体温的恒定。药理作用——解热药理作用——解热病毒细菌及其毒素组织损伤外热源吞噬细胞活性中性wbc产生致热物质内热源PG合成和释放丘脑下部体温中枢兴奋发烧NSAIDs（—）体温调定点产热体温调定点散热出汗血管扩张退热具有降温作用的药物除了解热镇痛抗炎药其他还有？作用的不同点？解热镇痛抗炎药与氯丙嗪对体温的影响人工冬眠需要随环境温度而改变使体温调节失灵阻断多巴胺受体氯丙嗪常规解热无需无影响使体温调控点移至正常抑制前列腺素合成酶NSAIDs临床应用配合物理降温对正常体温对体温中枢的作用作用机制药物1.胃肠道反应：胃肠道功能紊乱最常见，包括上腹部不适，恶心、呕吐、出血和溃疡等。2.肾损害：水肿、慢性肾炎、肾乳头坏死、肾衰等3.心血管反应：高血压、心悸、心律不齐等4.血液系统反应：抑制血小板聚集、粒细胞缺乏、再障NSAIDs的不良反应NSAIDs的不良反应5.皮肤反应：皮疹、荨麻疹、剥脱性皮炎等6.肝损害：肝功能障碍，严重者肝细胞变性坏死7.其他：中枢神经系统－－头晕、头痛、耳鸣一、水杨酸类水杨酸类包括阿司匹林和水杨酸钠。本类最常见的药物是阿司匹林。非选择性环氧酶抑制药早在公元前400年，古希腊名医希波克拉底即用柳树皮提取物治疗发烧、疼痛和疲劳，这些提取物的活性成份就是——水杨酸。19世纪20年代，一位瑞士化学家从合叶子属植物内提取出了有效的止痛药——水杨酸，但是对胃黏膜的刺激性很大，只有那些疼痛很剧烈的人才服用它。1853年，法国科学家弗雷德里克·热拉尔（Gerhardt）就用水杨酸与醋酐合成了乙酰水杨酸，但没能引起人们的重视。1897年德国化学家菲利克斯·霍夫曼又进行了乙酰水杨酸的合成，并为他父亲治疗风湿关节炎，疗效极好。1899年由德莱塞介绍到临床，并取名为阿司匹林（Aspirin）。1899年，德国制药业巨头拜耳为其申请了专利，此后阿司匹林成为拜耳公司最畅销的产品。阿图尔·艾兴格林•阿司匹林是20世纪十大发明之一。•到现在为止，阿司匹林已应用超过百年，成为医药史上三大经典药物之一。•至今它仍是世界上应用最广泛的解热、镇痛和抗炎药，也是作为比较和评价其他药物的标准制剂。阿司匹林(aspirin，乙酰水杨酸)•吸收：口服后迅速被胃肠粘膜吸收，主要在小肠吸收•分布：全身组织包括关节腔、脑脊液和胎盘•代谢：主要在肝脏代谢1g:一级动力学消除t1/2=2-3h(恒比消除)1g:零级动力学消除t1/2=15-30h(恒量消除)•排泄：从肾脏排泄，碱化尿液，加速其排泄体内过程•有较强的解热、镇痛作用。用于头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、痛经及感冒发热等。•能减轻炎症引起的红肿热痛等症状，迅速缓解风湿性关节炎的症状，抗风湿最好用至最大耐受剂量。•大剂量可用于急性风湿热的诊断和治疗作用。药理作用及临床应用1.解热、镇痛、抗炎、抗风湿作用•小剂量：预防血栓形成抑制血小板COX血小板中TXA2抗凝•大剂量：促进血栓形成抑制血管壁PG合成酶PGI2促聚集对阿司匹林的敏感性血小板中COX＞＞血管中的COX。临床：小剂量（50-100mg）治疗缺血性心脏病、脑缺血病、房颤、其他手术后血栓形成等2.影响血小板功能：3.儿科用于皮肤黏膜淋巴结综合征（川崎病）的治疗是一种以全身血管炎变为主要病理的急性发热性出疹性小儿疾病。日本川崎富于1967年首先报道，其发病率逐年增高，在我国及一些西方国家已取代风湿热成为儿童后天性心脏病的首要病因。但该病迄今为止病因尚未明确，其诊断主要依靠病程中出现的一组临床表现而缺乏特异性的病原学依据。不良反应表现为恶心、呕吐、上腹不适，较大剂量或长期服用易诱发胃炎、胃溃疡及胃出血。机制•对胃粘膜的直接刺激作用；•浓度高时兴奋延髓催吐化学感受区(CTZ)引起呕吐；•抑制COX1生成PGE2，减少对胃粘膜的保护作用。合用米索前列醇可减少溃疡的发生（原因？）减少溃疡发生率1.胃肠道反应2.加重出血倾向•一般剂量：对血小板TXA2合成的抑制强大而持久，对PGI2合成的抑制弱而短暂，引起TXA2/PGI2比值下降,抑制血小板聚集,延长出血时间。•大剂量：能抑制凝血酶原形成，引起凝血障碍，加重出血倾向。（维生素K可以预防）不可逆抑制环氧酶•严重肝病•有缺血倾向疾病如血友病患者•产妇、孕妇•手术患者术前一周应停用禁忌3．水杨酸反应•当剂量过大（5g/天)时，可出现头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、听力和视力减退，总称水杨酸反应。•是中毒表现，严重者出现过度呼吸、高热、脱水、酸碱平衡失调，精神错乱。治疗：立即停药，静滴碳酸氢钠，碱化尿液可加速其排泄。4．过敏反应少数患者可出现荨麻疹、血管神经性水肿、过敏性休克。某些哮喘患者服阿司匹林或其他解热镇痛抗炎药后可诱发哮喘，称为“阿司匹林哮喘”。花生四烯酸脂氧酶通路环氧酶通路阿司匹林抑制PGsLTs支气管痉挛，诱发哮喘治疗抗组胺药和糖皮质激素禁忌哮喘、鼻息肉、慢性荨麻疹5．瑞夷综合征（Reye’ssyndrome)儿童患病毒感染性疾病如流感、水痘、麻疹、流行性腮腺炎时，服用阿司匹林退热偶尔引起急性肝脂肪变性-脑病综合征，以肝衰竭合并脑病为突出表现，预后凶险。禁忌病毒感染患儿不宜用阿司匹林退热，可用对乙酰氨基酚代替6．对肾脏的影响•对正常人群影响较小。•对特殊人群(老年及心、肝、肾功能损害者)易导致水肿、多尿等肾小管受损表现。发生机制抑制PGs合成，取消PGs的代偿机制，而病人原本体内存在隐性肾脏损害和肾小球灌注不足。1.本药与双香豆素合用，因蛋白置换作用，可使游离型双香豆素的血浓度提高，增强其抗凝作用，易致出血；2.本药与肾上腺皮质激素合用，可使激素抗炎作用增强，但可诱发和加重溃疡；【药物相互作用】3.本药与口服降糖药（甲磺丁脲）合用，可增强其降血糖作用，易致低血糖反应。4.与呋噻米合用，可使后者排泄减慢，易致蓄积中毒。对乙酰氨基酚(扑热息痛)•解热镇痛作用强，抗炎作用极弱•抑制中枢PG合成酶,对外周环氧酶没有明显作用•无明显胃肠刺激作用药理作用临床应用：•不宜使用阿司匹林的头痛发热病人，小儿退热首选。现常用感冒药（康必得等）的主要成分。不良反应：•短期使用：不良反应轻，常见恶心、呕吐，皮疹、粒细胞缺乏症等过敏反应。•过量中毒：肝坏死•长期大量用药：肾绞痛、急慢性肾功能衰竭（镇痛药性肾病）吲哚美辛(消炎痛)体内过程•口服吸收快而完全；血浆蛋白结合率90%；•经肝脏代谢；代谢物由尿、胆汁和粪便排除。药理作用•最强的PG合成酶抑制药之一•解热、抗炎作用强临床应用:•仅用于其他药物不能耐受或疗效不显著者•急性风湿性及类风湿性关节炎•关节强直性脊柱炎、骨关节炎•癌性发热及其他不易控制的发热双氯芬酸具有解热、镇痛和抗炎作用，抗炎作用比阿司匹林强，主要用于风湿性关节炎和类风湿性关节炎、骨关节炎、头痛、牙痛、神经痛等。布洛芬（异丁苯丙酸）体内过程：口服吸收迅速，血浆蛋白结合率高，可缓慢进入滑膜腔，并在此保持高浓度。药理作用：非选择性COX抑制剂，抑制PGs产生：抗炎、解热及镇痛作用明显。临床应用：风湿性关节炎、骨关节炎、强直性关节炎、急性肌腱炎、滑液囊炎等。不良反应：胃肠道反应轻，病人较易耐受，但长期应用仍可引起胃出血及溃疡。第三节选择性环氧酶-2抑制药包括：塞来昔布、罗非昔布、尼美舒利等。对COX-2有高度选择性抑制作用，胃肠道反应少，用于风湿、类风湿及骨关节炎的治疗。选择性COX-2抑制剂具抗肿瘤作用，但可能存在增加心血管疾病发生的危险以及肾脏损害等。案例:•张某是一名59岁的邮政局职员，在你的药房买了Maalox片剂(氢氧化铝和氢氧化镁的混合物)，以治疗由于工作压力引起的胃痛。这位健谈的人告诉你，他从杂志中已经得知有关阿司匹林在抑制人们“中风和心脏病发作”方面的优点。他认为他的老板将会造成他患有中风或心脏病，但他由于胃肠道的痛苦，而不能服用阿司匹林。因此，“出于所有解热镇痛药都相似”的道理，他一直在服用对乙酰氨基酚。问：•1、阿司匹林降低心血管疾病危险性的作用机制是什么？•2、你给这位病人的建议是什么？•思考题•1、简述解热镇痛抗炎药的主要药理作用及作用机制。•2、试比较：解热镇痛抗炎药与氯丙嗪对体温调节中枢的作用及应用；解热镇痛抗炎药与镇痛药的镇痛作用及应用