47肾综合征出血热

肾综合征出血热HemorrhagicFeverwithRenalSyndrome，HFRS教学大纲【目的要求】掌握流行病学发病机理与临床表现的联系病原学诊断要点：特异诊断的血清学临床各期表现、并发症早期病人的诊断和治疗原则熟悉病毒学实验室检测鉴别诊断了解预后预防概述肾综合征出血热(HFRS)过去称流行性出血热（epidemichemorrhagicfever，EHF），简称出血热由汉坦病毒属病毒引起的以啮齿类动物为主要传染源的自然疫源性疾病主要病变为全身小血管和毛细血管广泛损害临床以发热、低血压、出血及肾损害为特征流行广,病情危急,病死率高,危害极大诊断流行病学资料野外作业及留宿史，与鼠类接触史流行季节临床表现-发热后症状加重-三症状、三痛、三红（酒醉貌）-出血-肾脏损害-五期经过实验室检查血WBC↑，异淋↑，血小板↓，蛋白尿，尿中膜状物等病原学汉坦病毒：布尼亚病毒科（Bunyaviruses)汉坦病毒属（Hantanvirus，HV）球形或卵圆形直径平均120nm双层包膜负链单股RNA病毒L、M、S：聚合酶、膜蛋白、核衣壳黑线姬鼠中传代汉坦病毒的结构基因组：三个片段构成•大–RNA聚合酶•中–囊膜糖蛋白•小–核衣壳蛋白结构蛋白•囊膜糖蛋白-中和抗原位点-血凝抗原位点-型特异性抗原位点•核衣壳蛋白-组特异性抗原糖蛋白1糖蛋白2核蛋白汉坦病毒结构模式图汉坦病毒的透射电镜照片SinNombreVirus辛诺柏病毒（SinNombrevirus）的透射电镜照片汉坦病毒肺综合征的病原体生物学特性Vero细胞进行分离培养汉坦病毒我国GHK（地鼠肾原代细胞）MGK（长爪沙鼠原代细胞）抗原型和血清型发现13种血清型我国流行I型HTNV:重型出血热汉滩病毒型，姬鼠型病死率：3-5%，个别地区10%II型SEOV:中、轻型出血热汉城病毒型，家鼠型病死率：不足1%培养病毒制作疫苗黑线姬鼠大林姬鼠褐家鼠大白鼠理化特性囊膜病毒---脂溶剂和一般消毒剂灭活对乙醚、70%乙醇、氯仿、去氧胆酸盐、碘制剂等敏感不耐热、酸60℃10分钟可灭活100℃1分钟可灭活流行病学：宿主动物和传染源主要为鼠类鼠科姬鼠属黑线姬鼠：农村大林姬鼠：车北林区黄喉姬鼠家鼠属褐家鼠：城市大白鼠：动物实验室野鼠型、家鼠型及实验动物型病毒的动物宿主：94种脊椎动物猫、兔、猪、狗和鸡等—多为继发感染流行病学：宿主动物和传染源流行病学：传播途径动物源性（主要为啮齿类动物—鼠）-接触传播携带病毒的体液或排泄物污染破损皮肤或黏膜-呼吸道传播携带病毒排泄物、分泌物形成气溶胶污染尘埃吸入-消化道传播排泄物污染食物或水源+破损的口腔黏膜、消化道虫、螨传播带毒革螨和恙螨叮咬吸血传播—人和人（尚有不同意见）垂直传播母→胎儿不多见多途径传播流行病学：传播途径人群易感性普遍易感隐性感染率-0.9-5.2%家鼠型疫区高于姬鼠型疫区多见于男性青壮年，尤其农民感染后终身免疫发病后，外周血第3-5日抗汉坦病毒IgM抗体（+）第一周IgG抗体（+）第二周抗汉坦病毒IgM抗体达高峰二-三周末IgG抗体达高峰中国HFRS职业分布流行病学：流行特征地区性-世界分布我国大部分地区可见有相对固定的疫区-农村多，常见村庄或城镇边缘地带尤其见于野外作业者农业区：山东、陕西、湖北、湖南、浙江、安徽省东北林区：内蒙、黑龙江季节性野鼠型多在秋冬季，家鼠型则在春夏之间我国是疫情最严重的国家流行病学：流行特征类型-姬鼠型--乡村型、重型、野鼠型农作物区、垦区、林区散发为主秋末或冬季（10月-次年1月）-家鼠型--城市型、轻型、褐家鼠型城镇和市郊居民区、临近村镇暴发为主，3-6月-混合型两型并存发病机制：病毒直接作用学说HV可侵犯全身几乎所有脏器，并有直接损伤的依据主要靶细胞有小血管、毛细血管内皮细胞、骨髓巨核细胞、RBC免疫活性细胞病变轻重与病毒数量有关病毒感染细胞发生病变早期进行抗病毒疗法可获较好疗效发病机制：免疫学说I、II、III（循环免疫复合物）及Ⅳ型（CTL）变态反应有重要作用I型：肥大细胞释放组胺等II型：由IgG或IgM类抗体与细胞表面的Ag结合，在补体、巨噬细胞及NK等参与下，引起的以细胞裂解死亡为主的病理损伤体液因子-IL-1、TNF→发热-TNF、IFNγ→毛细血管通透性↑-内皮素、血管紧张素Ⅱ、TXA2→肾血流量↓肾小球滤过↓III型：IC沉积于毛细血管基底膜，通过激活补体并在血小板、中性粒细胞等其它细胞的参与下，引起以充血水肿,局部坏死和PWN浸润为特征的炎症反应和组织损伤。Ⅳ型：致敏T细胞再次接触相同抗原24-72小时后发生的，形成以单个核细胞浸润和组织损伤为主要特征的炎症反应发病机制：免疫学说病理生理免疫损伤细胞因子HV全身微血管病变三红、三痛整合素侵入细胞损伤发热血浆外渗血管内血管外血液浓缩低血压休克肾衰血小板充血水肿血管出血DIC脑水肿头痛眼周围组织水肿眼眶压痛肾周围、后腹膜水肿腰痛肌肉组织水肿全身酸痛腹膜渗出腹痛、腹水胸膜、肺组织水肿ARDS急性肾衰•肾小球滤过率↓（血流减少、肾素↑）•肾小管变性坏死•肾间质水肿、出血少尿无尿少尿期高血容量综合症血尿素氮↑肌酐↑血钾↑血钠↑（稀释性）酸中毒胸水、腹水大量排尿血钾↓血钠↓血氮↓脱水恢复期心衰肺水肿急性肾衰多尿期病理改变基本病变全身小血管（包括小动脉、小静脉和毛细血管）损害血管内皮细胞的变性，管壁坏死及破裂等出血明显的脏器：右心房、肾脏、气管和肺脑垂体、胃肠道肾脏肿大，髓质极度充血、出血和肿胀，呈暗紫红色、肾小球血管充血、肾小管上皮细胞变性坏死组织较疏松处水肿明显如腹膜后胶冻样水肿，球结膜水肿临床表现潜伏期：8～39日（一般7～12日），平均2周三大症状发热出血肾损害五期经过发热期低血压期少尿期多尿期恢复期临床表现：发热期共5～6日，小于10日畏寒，发热呈弛张或稽留，全身中毒症状（恶心、呕吐、腹痛、腹泻、嗜睡，谵妄）三痛（头痛、腰痛、眼眶痛），部分有腹痛三红（眼结膜、面红、颈及上胸红）即酒醉貌，结合膜、软腭充血，球结膜水肿出血倾向（球结膜、软腭、腋下），重者见瘀斑、咳血等部分出现肾损害（蛋白尿、血尿、管型尿），肾区叩击痛部分患者肝损害体温高，热程长，病情重肾综合征出血热病人皮肤瘀斑肾综合征出血热病人皮肤瘀斑肾综合征出血热病人皮肤瘀斑肾综合征出血热病人眼结膜出血肾综合征出血热病人眼结膜水肿肾综合征出血热病人出血倾向肾综合征出血热病人酒醉貌早期临床表现总结发热面红酒醉貌头痛腹痛眼眶痛皮肤黏膜出血点恶心呕吐蛋白尿临床表现：低血压期第4～6日出现，小于24h持续1～3日热退后病情加重血压↓，休克、尿少•全身中毒症状、出血加重•DIC，脑水肿、急性肾衰、ARDS休克早，持续长，病情重临床表现：少尿期第5~7日出现尿少（24h400ml）无尿（24h50ml）尿毒症：口渴、呃逆、呕吐、舌炎、腹痛、谵妄、昏迷等、酸中毒、高钾血症、高血容量、心衰、肺水肿出血症状（咯血、呕血、便血等）高血容量综合征：血压高，脉压大水电解质失衡：高K，低Na－致心律失常和脑水肿临床表现：多尿期始于第10~12日多尿肾小球滤过功能上升，但肾小管重吸收差体内潴留的尿素等代谢产物的排泄，构成渗透性利尿尿量2500ml/d进入多尿期，可达3000~6000ml/d常见夜尿氮质血症继续加重浓缩功能不良易出现电解质紊乱、感染等临床表现：恢复期第四周开始尿量逐渐恢复正常，精神、食欲基本恢复；体力完全恢复需3～6个月少数患者可遗留高血压、肾功能障碍、心肌劳损和垂体功能减退等症状临床表现：病程、病期重叠及分型病程约1～8个月五期不定每一例都有，也可有二期重叠和越期现象可根据体温、血压、出血、尿量、中毒症状程度及并发症分为轻、中、重、危重型野鼠型较典型家鼠型不典型，病情轻，病程短临床表现—分型体温中毒渗出出血休克肾损伤轻型39℃轻皮肤粘膜出血点无尿蛋白1～2＋，无少尿中型39～40℃中毒较重，球结膜水肿皮肤粘膜明显瘀斑低血压倾向或休克尿蛋白2～3＋，有少尿重型≥40℃重，中毒性精神症状皮肤瘀斑腔道出血明显休克少尿达5日无尿2日内危重型重型基础上出现以下情况之一者：难治性休克，重要脏器出血；少尿超出5d或无尿2d以上，BUN高于42.84mmol/L；心力衰竭、肺水肿；严重感染；脑水肿、脑出血或脑疝等中枢神经并发症实验室检查血象WBC↑，早期中性粒细胞↑，核左移；以后淋巴细胞增高，异淋有早期诊断意义，红细胞及Hb均↑（血液浓缩）尿常规蛋白尿、血尿、管型尿、尿中膜状物（凝血块、蛋质及坏死脱落上皮细胞）血液生化检查BUN和Cr↑，低血压期pH↓凝血系统检测-DIC：血小板↓；PT延长；Fbg↓，三项中二项阳性时加鱼精蛋白副凝试验（3P试验）-继发性纤溶亢进：血小板↓；Fbg↓；出凝血时间↑；FDP（纤维蛋白降解产物）↑；纤溶酶原↑血清学检查HV的IgM、IgG抗体，测病毒RNA实验室检查间接免疫荧光检查WesternBlot用于病毒分型检测并发症腔道大出血颅内出血心功能不全肺水肿ARDS肝损害继发感染等诊断流行病学资料野外作业及留宿史，与鼠类接触史流行季节临床表现-发热后症状加重-三症状、三痛、三红（酒醉貌）-出血-肾脏损害-五期经过实验室检查血WBC↑，异淋↑，血小板↓，蛋白尿，尿中膜状物等预后病死率5%～10%死亡原因有休克、尿毒症、肺水肿、出血等近年出血死亡者相对↑治疗：原则三早一就早诊断早休息早治疗就近治疗治疗：抗病毒和免疫治疗早期（短于5日内）进行抗病毒治疗。常用利巴韦林、单克隆抗体、特异性Ig、免疫血清等联合抗过敏治疗法针对Ⅰ、Ⅲ型变态反应，强调早期治疗。方法：阿糖胞苷（抗病毒）、654-2(活跃微循环)、肠溶阿斯匹林（抗血小板黏附聚体）、赛庚啶（抗过敏）皮质激素最初3日使用，可降热，减低中毒症状、减轻病情甘草甜素制剂：具有皮质激素样作用而无副作用，还有抗过敏作用治疗：液体疗法是最重要的治疗措施原则：“缺多少、补多少、缺什么、补什么”，“不同病期，区别对待”治疗：液体疗法发热期：“平”即平衡。补液量为每日尿量加1000～1500ml，口服为主，以平衡盐液为主低血压期：“扩”即扩容。要“一早、二快、三适当”，仍用平衡盐液，2000～3000ml/d，渗出明显者可输胶体液，有酸中毒者纠酸；如输入过多，少尿期时回进血管的液体量↑，易诱发高血容量综合征少尿期：“限”即限制液量。由于大量组织液回流到静脉，故应适当负平衡，24h出液量+400～700ml；发生高血容量综合征者可放血多尿期：“欠”即宁少勿多。初期只补排尿量的75%，否则易使多尿期延长；注意补K+和Na+,个别也有死于高血钾者治疗：抗休克治疗原则：扩容、纠酸、调整血管舒缩功能，防止RBC、血小板聚集及DIC形成胶渗压多降低，慎用大量晶体液近年来强调使用血浆、白蛋白及新鲜全血治疗：出血的治疗主要原因：血小板↓和功能障碍、血管损伤、DIC、纤溶、肾功能损害及凝血因子↓可输新鲜血、输血小板、消化道出血用云南白药、去甲肾上腺素、肝素（DIC时）治疗：肾衰竭的治疗（1）心得安：β-受体阻滞剂→抑制肾素释放，降低AT-II浓度苄胺唑啉：α-受体阻滞剂、扩张血管多巴胺：扩张肾动脉可采用血液透析及血液透析/滤过等治疗：肾衰竭的治疗（2）血液透析及血液透析/滤过适应证：少尿持续4d以上或无尿24h以上，并存在以下情况之一者-BUN≥28.56mmol/L-高分解状态，每日BUN升高≥7.14mmol/L-血钾≥6mmol/L、ECG有高耸T波-高血容量综合征或伴肺水肿者-极度烦躁不按或伴脑水肿者预防防鼠、灭鼠是关键疫苗-沙鼠肾细胞灭活疫苗（Ⅰ型）-地鼠肾细胞灭活疫苗（Ⅱ型）-乳鼠脑纯化汉滩病毒灭活疫苗（Ⅰ型）-经临床试用，有88%~94%能产生中和抗体我国的重组疫苗正在研