中国胃肠胰胰神经内分泌肿瘤

中国胃肠胰胰神经内分泌肿瘤病理专家组中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理学诊断共识解读定义神经内分泌肿瘤（Neuroendocrineneoplasms,NEN）是一组起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的异质性肿瘤所有NEN都有恶性潜能人体神经内分泌细胞的分布极为广泛，包括胃肠道、胰腺、胆管和肝、支气管和肺、肾上腺髓质、副神经节、甲状腺、甲状旁腺、垂体以及其他部位的神经内分泌细胞神经内分泌肿瘤最常见于消化道，约占所有NEN的70-75%消化道神经内分泌肿瘤的分布小肠：44%结肠:21%直肠:15%阑尾：7%胃:7%ModlinetalCancer2003;97:2003命名的演变1907年，Oberndorfer报告胃肠道的一种类似癌的上皮性肿瘤，其结构比癌单一，且侵袭性小，命名为类癌（Carcinoidtumor）1963年，Williams和Saudler按胚胎发生将类癌分为前肠（肺、胃、十二指肠、近端空肠和胰腺）、中肠（远端空肠、回肠、阑尾和盲肠）和后肠（结肠和直肠）三类1980年，第1版内分泌肿瘤WHO分类将类癌应用于除胰腺和甲状腺内分泌肿瘤、副神经节瘤、小细胞肺癌和皮肤Merkel细胞癌以外的大多数神经内分泌肿瘤类癌=神经内分泌肿瘤？消化系统神经内分泌肿瘤WHO分类的演变198020002010I类癌1.高分化神经内分泌瘤（WDET）a1.NETG1（类癌）b2.高分化神经内分泌癌（WDEC）a2.NETG2a3.低分化神经内分泌癌/小细胞癌（PDEC）3.NEC（大细胞或小细胞癌）b,cII粘液类癌4.混合性外分泌-内分泌癌（MEEC）4.混合性腺内分泌癌（MANEC）III混合性类癌-腺癌IV假瘤性病变5.瘤样病变（TLL）5.增生性和肿瘤前病变G，分级;NEC，神经内分泌癌;NET，神经内分泌瘤a.WDET和WDEC之间的区别按WHO2000分类分期特点下定义。G2NET不能完全转为WHO2000分类的WDEC。b.括号内的定义按肿瘤疾病国际分类（ICD-0）编码。c.“NETG3”不推荐使用，因为NET被定义为高分化。确定NEN恶性潜能的主要标准组织病理学分化好分化差增殖活性G1G2G3肿瘤部位、大小、浸润/侵犯、转移（TNM）食管、胃、十二指肠、空回肠、阑尾、结直肠、胰腺诊断NEN的必备条件组织病理学分化好分化差表达NE标记物突触素（Synaptophysin，Syn）嗜铬粒蛋白（ChromograninA，CgA）增殖活性G1-G3分期pTNM组织病理学：分化好组织病理学：分化差SynCGCgAKlöppelG.etal.InternationalCollaborationonNeuroendocrineTumours.Vienna,Austria.2011.突触素突触小泡嗜铬粒蛋白A神经分泌颗粒的膜蛋白肽类激素在神经内分泌颗粒内分泌至血浆生物标记物NENNE细胞标记物的例外情况CgA可能（几乎）阴性生长抑素阳性的十二指肠NEN直肠NEN副神经节瘤Syn可能阳性肾上腺皮质肿瘤胰腺实性假乳头状肿瘤SynCGCgAMIB18%-G2按WHOGEP-NEN分级G1G2G3Ki67指数≤23–2020(%ofpositivecellsper100countedcells)核分裂像22–2020(10HPF)诊断NEN的可选择项目多肽激素和生物活性胺胃泌素、生长抑素、高血糖素、血管活性肠肽、5-羟色胺和组胺等其它标记物CD56、PGP9.5、NSE生长抑素受体（SSTR2、SSTR5等）广谱角蛋白（AE1/AE3）、CK7、CK20CDX2CD34、D2-40临床表现Modlinetal.GASTROENTEROLOGY2005;128:1717–1751NET镜下特点肿瘤细胞较小，呈多边形、卵圆形，胞浆中等量，核圆较深染，染色质分布较均匀，无明显核仁，细胞排列方式可呈实心巢状、结节状、菊形团状等核分裂像少见小细胞NEC镜下特点小或中等大小癌细胞，像淋巴细胞，大小约是成熟淋巴细胞的2倍，胞浆少，弥漫性或呈巢状生长核分裂像常见，坏死比较常见1/4的病例混杂少量（30%）腺癌或鳞癌成分典型的小细胞癌HE即可判断大细胞NEC镜下特点肿瘤由大细胞组成，大细胞可呈巢状、小梁状、菊团形状和栅栏状排列与小细胞癌相比，LCNECs细胞的胞质丰富，核空泡化明显，核仁突出，常可见到局部的坏死。必须有两个神经内分泌标记物（CgA，Syn，CD56）阳性才能诊断为LCNECMakino.A.etal.VirchowsArch(2006)448:644–647混合性腺神经内分泌癌（MANEC）肿瘤由腺上皮和内分泌两种成分组成，每种成分至少占30%神经内分泌成分的分化程度差异比较大，可以高分化，也有可能是分化差的神经内分泌成分除了腺癌成分外，也可以是鳞癌成分，但是比较罕见腺癌中可存在少量散在内分泌细胞，不归入此型MANEC预后较单一成分的要差BaruchBrenneretal.JCO,2004,22(13):2730-2739病理报告的要求报告最低要求应包括：标本类型肿瘤的部位肿瘤大小和数目浸润深度和范围核分裂像数（/10HPF）和/或Ki67指数神经内分泌标志物：Syn和CgA切缘情况淋巴结转移情况特殊要求的细胞类型和功能活性病理诊断：肿瘤的类型（NET、NEC或其它特殊类型）、分级进展期NEN的治疗外科治疗：完全或部分切除减积治疗：射频消融术；动脉/化学/放射栓塞内科治疗：化学治疗；生物治疗；分子靶向治疗放射治疗：外照射（骨、脑转移）；肿瘤靶向放射活性治疗（90Y-DOTATOC,177Lu-DOTATATE）生物治疗生长抑素类似物：能抑制激素分泌、细胞增殖和诱导细胞凋亡长效奥曲肽（OctreotideLAR）长效莱利肽（LanreotideLAR）INF-α分子靶向治疗多靶点酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼（Sunitinib）m-TOR抑制剂伊维莫司（Everolimus）其他TKIpNEN靶向治疗III期临床试验StudyA6181111：Sunitinib（多靶点酪氨酸激酶抑制剂[VEGFR,PDGFR]）与安慰剂RADIANT-3:Everolimus（m-TOR抑制剂）与安慰剂StudyA6181111进展期分化好P-NET171例，其中86例口服Sunitinib37.5mg/d，85例口服安慰剂结果：服药组与安慰组相比，中位PFS分别为11.4个月和5.5个月毒副作用与其他肿瘤临床试验相似SunitinibvsPlaceboinAdvancedpNETPhaseIIIrandomized,placebo-controlled,double-blindtrialTrialstoppedafterearlyunplannedanalysisshowedefficacyandsafetybenefitPrimaryEndpoint:PFSSecondaryEndpoints:OS,ORR,TTR,durationofresponse,safety,andpatient-reportedoutcomesPatientswithadvancedpNET,N=171/340patientsenrolledSunitinib37.5mg/dayorallyContinuousdailydosing*n=86Placebo*n=85*WithbestsupportivecareSomatostatinanalogueswerepermittedRaymondE,DahanL,RaoulJ-L,etal.NEnglJMed.2011;364:501-513.1:1RANDOMIZE0.80.60.40.201.0ProportionofPatients5101520250Sunitinib391940086Sunitinib28721085PlaceboNumberatriskTime(mo)PlaceboKaplan-MeiermedianPFSSunitinib:11.4moPlacebo:5.5moHR=0.42(95%CI,0.26–0.66)P0.001Progression-freeSurvival*RaymondE,DahanL,RaoulJ-L,etal.NEnglJMed.2011;364:501-513.*LocalreviewRADIANT-3进展期低度-中度恶性P-NET410例，其中207例口服Everolimus10mg/d，203例口服安慰剂结果：服药组与安慰组相比，中位PFS分别为11.0个月和4.6个月毒副作用与其他肿瘤临床试验相似RADIANT-3StudyDesignEverolimus10mg/d+bestsupportivecare*n=207Placebo+bestsupportivecare*n=203MultiphasicCTorMRIperformedevery12wkTreatmentuntildiseaseprogressionPatientswithadvancedpNET,N=410Stratifiedby:•WHOPS•PriorchemotherapyCrossover1:1*ConcurrentsomatostatinanaloguesallowedRANDOMIZEPrimaryendpoint:•PFS(RECIST)Secondaryendpoints:•Response,OS,biomarkers,safety,andPKRandomizationAugust2007—May2009PhaseIIIDouble-blind,Placebo-controlledTrialYaoJC,ShahMH,ItoT,etal.NEnglJMed.2011;364:514-523.ProgressionFreeSurvival•P-valueobtainedfromstratified1-sidedlog-ranktest•HRobtainedfromstratifiedunadjustedCoxmodelNo.ofpatientsstillatriskEverolimusPlacebo20720318917715398126591145280244916367284213102612101Kaplan-MeiermedianPFSEverolimus:11.0moPlacebo:4.6moHR=0.35;95%CI(0.27–0.45)P0.0010100Time(mo)10080%Event-freeCensoringtimesEverolimus(n/N=109/207)Placebo(n/N=165/203)6040200024681012141618202224262830YaoJC,ShahMH,ItoT,etal.NEnglJMed.2011;364:514-523.临床试验结论Sunitinib和Everolimus与安慰剂组相比，在进展期P-NET病人的PFS上明显获益两药毒副作用与其他肿瘤临床试验相似，严重毒副作用少，可以通过减量或暂停用药减轻无论以前是否应用其他治疗，都可以应用上述两药治疗而获益谢谢