人工合成抗菌药(1)

第四十二章人工合成抗菌药•喹诺酮类药物概述–简史–抗菌作用机理–细菌耐药性机理–喹诺酮类药理学共同特点–代表药物及其应用•磺胺类药物喹诺酮类药物概述•喹诺酮是含有4-喹诺酮母核的人工合成抗菌药。近年来此类药物发展很快，已经从第一代产品发展到第三代产品。临床常用的已有10多种。还有60多种正在开发研究之中。目前第三代药物是仅次于头孢菌素类的抗菌药物，预计这类药物在将来可能冲击目前占统治地位的-内酰胺类抗生素，是一类很有发展前途的新抗菌药。NO12345678【简史】•第一代萘啶酸于60年代初应用于临床，为第一代的代表，能抑制部分革兰氏阴性菌感染。因其抗菌谱窄、口服吸收差、血药浓度低、易产生耐药性及不良反应多等缺点，仅用于敏感细菌所致泌尿道感染•第二代以吡哌酸为代表，对革兰氏阴性杆菌有较强的作用。产生耐药性较少、口服吸收良好，分布较广，临床用于尿路感染和肠道感染，此外，对耳鼻喉科感染、前列腺炎也有效。【简史】•第三代这一代是70年代中期到80年代初期研制的一系列产品，90年代以来又有新产品问世。本类药物的化学结构特定是在喹诺酮母核的第6位上引入氟，第7位上引入哌嗪基或吡咯基的衍生物，所以又称氟喹诺酮类。这些基团的引入增强了药物与细菌的结合能力以及对细菌细胞膜的通透性，因此扩大了抗菌谱并增强了抗菌活性。【抗菌作用机理】•喹诺酮类的抗菌机理是通过抑制细菌的DNA回旋酶而影响DNA的合成。DNA回旋酶和DAN超螺旋状态与DNA的复制有密切关系。在完整的细菌细胞中，DNA回旋酶是由两个亚单位A和两个亚单位B组成的四聚体，其作用是维持染色体的负超螺旋形式。DNA回旋酶的亚单位A能切断DNA双链的一侧，使另一侧的DNA链在亚单位B的作用下，移过切口，随后在亚单位A的作用下切口再重新连接形成负超螺旋。喹诺酮类药物抑制DNA回旋酶的A亚单位，使DNA超螺旋结构不能封口，这样DNA单链暴露，导致mRNA与蛋白质合成失控，最后细菌死亡。【细菌耐药性机理】•随着第三代喹诺酮类临床应用的广泛，耐药菌株逐渐增加，产生耐药性的机理主要是染色体的基因突变。–DNA回旋酶基因的突变，使得该酶发生改变，使其功能改变。–细菌细胞膜孔道蛋白的改变，造成细菌细胞膜对药物通透性下降从而影响药物的作用。【喹诺酮类药理学共同特点】•抗菌谱广•细菌对本类药物与其他抗菌药物间无交叉耐药性•口服吸收良好•适用范围广•不良反应少【代表药物及其应用】•诺佛沙星（氟哌酸）是第一个氟喹诺酮类药物，抗菌谱广，作用强，主要用于尿路及肠道感染。•环丙沙星（环丙氟哌酸）是目前在临床用喹诺酮类中最强的一个。NNOC2H5CH3COOHNNHNNNOC2H5COOHNNHNOC2H5COOHFNNHNNOC2H5COOHFNCH3NNOC2H5COOHFNNHNOCOOHF萘啶酸吡哌酸诺氟沙星（氟哌酸）依诺沙星（氟啶酸）培氟沙星（甲氟哌酸）环丙沙星（环丙氟哌酸）