他汀类药物的降脂外作用

他汀类药物的降脂外作用作者：魏宇淼廖玉华华中科技大学附属协和医院他汀类药物的降脂外作用作者：魏宇淼廖玉华华中科技大学附属协和医院2000年，第一次中国血脂临床控制状况调查显示，正在接受各种调脂药物治疗的高胆固醇血症患者中，仅26.5%的患者血脂水平达到了1997年《血脂异常防治建议》推荐的目标水平。经过5年的宣传教育，包括全国性的胆固醇教育计划等继续教育项目，2006年的第二次中国临床血脂控制状况多中心协作研究显示，按照2007年《中国成人血脂异常防治指南》推荐的LDL-C的目标值，总达标率为50%。尽管取得了上述显著的成绩，但要是把这些被调查医院的条件与全国各级医疗机构的平均水平相比，即上述达标率若要推及全国水平可能要打对折。换句话说，全国目前的达标率平均水平仍是较低的。临床医生应该清楚认识到目前面临的严峻形势，把我国的临床血脂异常控制工作搞得更好，并带动人群的血脂异常防治工作。《医师报》循环版特设血脂专栏——“专家谈降脂”，为我国血脂控制水平的提高尽一份微薄之力，特邀复旦大学附属华山医院心内科李勇教授为专栏主持。他汀类药物自80年代开始应用于临床，其临床应用的20年，也是其证据不断充实，应用不断扩展的20年。90年代的4S研究、CARE、LIPID、WOSCOPS、AFCAPS/TexCAPS等研究，奠定了他汀在冠心病一、二级预防中的地位。2000年以后，MIRACL、HPS、ALLH-LLA、ASCOT-LLA、CARDS等研究证实，急性冠脉综合征以及高血压、糖尿病、老年人群等高危心血管病患者应用他汀均可获益；2004年以后，PROVE-IT、AtoZ、TNT、IDEAL等研究提示，“强化降脂”能进一步减少高危患者的心血管事件；ASTEROID、REVERSAL等研究提示，他汀可稳定和逆转粥样斑块；2008年JUPITER研究显示，早期干预高高敏C反应蛋白（hsCRP）的高危患者可显著降低心血管病事件风险。动脉粥样硬化的本质是一种脂质成分参与的炎症性病变，降低胆固醇诚然能够预防动脉粥样硬化的进展，但如能同时抑制动脉粥样硬化的炎症进展将会取得更为突出的疗效。尽管他汀药物主要作为一种降脂药物而使用，并且主流观点也认为他汀的临床益处主要得益于低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平的降低，但现有证据表明，他汀药物对动脉粥样硬化和冠心病的治疗作用可能并非都来自降脂作用，他汀药物的降脂外作用可能同样发挥了关键的作用，诸如抑制血管炎症、降低C反应蛋白（CRP）、稳定和逆转动脉动脉粥样硬化斑块、改善内皮功能、减少血栓形成等。炎症参与动脉粥样硬化的发生发展早在150年前，德国著名细胞病理学之父Virchow发现巨噬细胞在斑块中的存在，提出了“动脉粥样硬化是动脉内膜炎”的“炎症假说”。直至1999年，美国著名病理学家Ross教授明确提出“动脉粥样硬化是一种炎症性疾病”。从动脉粥样硬化的形成到动脉粥样硬化血栓的形成是一个漫长的全身性炎症反应的过程，需经历数十年。动脉粥样硬化形成和进展涉及到一系列炎症细胞的活化和细胞因子的分泌。在这一炎症反应中，炎性标记物CRP备受重视。CRP是由肝脏产生的急性期反应物，被认为是急性心血管事件最强的炎性标记物。1985年，Reynold和Hatanaka等首次证明，CRP存在于人类大动脉粥样硬化病变内。近几年来，越来越多证据表明，CRP可诱导炎症因子PAI-1的表达，LDL氧化以及细胞活性的调节，同时也介导了巨噬细胞对LDL的摄取；CRP不仅具有调节单核细胞聚集作用，而且还可刺激组织因子生成，激活补体，从而启动血凝过程。在冠心病事件的发生上，CRP和LDL一样，是强烈的预测因子。他汀抗炎作用源于多重机制临床及基础研究证明，他汀药物具有明确的抗炎作用，这是其显著改善动脉粥样硬化和冠心病患者预后的重要机制。他汀药物的抗炎机制很大部分可能是继发于甲羟戊酸通路的中间产物甲羟戊酸和异戊烯类生物合成的减少，并进一步通过抑制CRP及其他炎性细胞因子、抑制白细胞-内皮细胞黏附、保护内皮等机制实现的。炎症反应是动脉粥样硬化形成的主要机制，CRP与氧化低密度脂蛋白（OxLDL）和巨噬细胞共同存在于动脉粥样斑块之中，促进粥样硬化形成，并直接诱导动脉粥样硬化的发展。CRP显著增加巨噬细胞OxLDL的摄取，增加巨噬细胞基质金属蛋白酶9（MMP-9）活性。巨噬细胞OxLDL的摄取导致泡沫细胞的形成，MMP的释放则增加了斑块的不稳定性。CRP上调MMP-1mRNA表达，促进基质降解从而增加斑块不稳定性。在进展期斑块，CRP和MMP-10定位于内皮层和富巨噬细胞区域。CRP相关的MMP活化可能提供了炎症和斑块易损性的关联。除CRP和MMP外，他汀药物还可降低许多炎症因子产物，有研究发现氟伐他汀和辛伐他汀在培养的人平滑肌细胞上能明显地抑制血管紧张素Ⅱ导致的IL-6分泌，同时，氟伐他汀和辛伐他汀在人类脐静脉内皮中能降低IL-6和IL-1β的产物。此外，他汀能够抑制白细胞-内皮细胞黏附和相互作用。动脉粥样硬化作为一种炎症反应，其重要特征就是炎症细胞和内皮细胞的相互作用，其分子基础是白细胞与血管内皮细胞粘附和分子间的相互作用。他汀类药物通过作用于内皮细胞和白细胞的多个靶点调节粘附。一氧化氮（NO）从内皮细胞中释放，是机体重要的保护因子。NO可抑制血小板聚集，抑制白细胞粘附浸润，消除氧自由基，抑制脂质过氧化，扩张血管，改善微循环，作用于炎症反应的多个环节。由内皮型一氧化氮合酶催化的合成途径是一条重要的抗炎信号途径，他汀类药物可通过多种机制作用于一氧化氮合酶使NO合成增加。近年来研究的一个热点问题是他汀在脓毒症中的作用，即是其这一机制的体现。有研究发现，在啮齿类动物，短期临床相关剂量的辛伐他汀治疗可通过上调一氧化氮合酶表达而削弱内毒素血症诱导的白细胞变形和迁移，起到抑制炎症反应的作用。他汀药物抗炎作用在动脉粥样硬化中的价值2000年以来，很多临床试验以冠心病或高危冠心病危险因素患者作为研究对象，发现他汀使高危人群临床获益并不依赖于基线胆固醇的水平，其机制尚不够明了，有两种可能的机制可以解释。一是不同危险因素的患者其LDL-C致病阈值不同，尽管高危患者的血脂水平可能并不高，但对此个体来说，其血脂已有明确的致病作用，使用他汀后可降低其病情进展；并且是血脂降得越低，预防效果越明显。二是他汀可能存在降脂以外的效应，其降脂外作用发挥其积极的防治动脉粥样硬化作用。尽管两种机制均有其可能性，但后一机制的可能性也很是关键。现在证据最为充分的他汀降脂外作用即是其抗炎作用，这可能是他汀降低心血管事件的关键机制之一。PRINCE研究表明，普伐他汀具有明确的降低CRP作用，与对照组相比，治疗组CRP中位数水平达16.9%，其基线LDL-C水平与CRP水平无关，说明了他汀类独立于降脂的抗炎效应。MIRACLE试验显示，在LDL-C中位数125mg/dl的患者，治疗16周后与安慰剂组相比，阿托伐他汀显著降低CRP达34%，血清淀粉样蛋白A降低13%。CARE试验表明，经过5年治疗，普伐他汀组CRP中位数水平比安慰剂组低21.6%，这种改变与LDL-C降低水平无关。一级预防研究AFCAPS/TexasCAPS试验表明，无论患者的LDL-C水平，以及总胆固醇/HDL比值如何，他汀类药物都可以有效预防高CRP人群的急性冠脉事件。在动脉粥样硬化斑块的逆转上，REVERSAL研究评价了阿托伐他汀治疗降低CRP、LDL-C水平对动脉粥样硬化病变的影响。结果显示，当LDL-C和CRP水平均高时，病变进展最快；当LDL-C降至正常而CRP升高时，病变仍然是进展的；但当LDL-C水平升高而CRP水平降低时，病变出现了一些逆转；而当LDL-C和CRP水平均降低时，病变逆转最明显。该研究清楚地说明CRP和LDL-C可能共同参与了粥样硬化病变的改变，除了LDL以外，CRP可能作为更为重要的因素在逆转病变中发挥作用，而他汀药物可能同时作用于两者。最新的JUPITER研究更为明确，研究结果表明，在明确血脂正常但hsCRP2mg/L的心血管风险增加的人群中，瑞舒伐他汀使LDL-C和hsCRP分别降低50%和37%，主要心血管事件风险减少44%（在该研究中定义为心肌梗死、卒中、动脉血管重建、因不稳定心绞痛住院或心血管原因死亡的综合风险），卒中或心血管死亡的综合风险下降近一半。该研究计划最长随访时间为5年，但研究在平均随访1.9年时因瑞舒伐他汀治疗组受益显著而提前终止。JUPITER研究是一项预防心脏病学领域中具有里程碑意义的研究，体现了他汀降脂药物的临床获益可能与炎症反应的抑制有关。他汀抑制凝血促进纤溶除抗炎机制外，他汀药物的降脂外心血管保护作用可能是其抗凝效应，因为对急性冠脉综合征而言，血栓机制是其核心机制。现已有不少证据表明他汀对凝血系统的影响。有研究发现ADP诱导的纤维蛋白原与血小板的结合因LDL而介导，且呈现LDL剂量依赖性。动物实验显示，阿托伐他汀能上调正常胆固醇小鼠血小板内皮Ⅲ型一氧化氮合酶的mRNA表达水平和降低血小板激活而不降低胆固醇水平，其中血小板激活的指标，血小板4因子（PF4）和β-血栓球蛋白（β-GT）显著下调且有剂量依赖性。最近Gertz等报道，阿托伐他汀治疗4天使急性脑梗死小鼠的PF4和β-GT的水平显著下降，但是撤药2天后两者的水平分别上调2.9和3.1倍；同时阿托伐他汀使主动脉和脑血管的一氧化氮合酶上调2.3和1.7倍，但同样仅在停药2天后，上述两处的一氧化氮合酶分别下调5倍和3.1倍，由此说明急性撤退他汀类药物2天后，即丧失对小鼠脑缺血和血栓形成的保护功能而不依赖于血脂水平的降低。有研究发现，辛伐他汀治疗3个月后，纤维蛋白原转变为纤维蛋白显著减少，多种凝血因子也发生了显著变化，其中凝血酶激活速率下降16.2%，α-凝血酶β-链的生成速率下降27.4%。也有研究报道普伐他汀15mg/d治疗可抑制血小板依赖的凝血酶生成，这在高胆固醇血症和混合性高脂血症时作用更强。纤溶是纤溶酶裂解纤维蛋白的过程，纤溶酶可被纤溶酶原激活物激活。洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀可升高组织型纤溶酶原激活物的水平和活性，增加培养的兔主动脉内皮细胞和人脐静脉内皮细胞的mRNA表达，组织型纤溶酶原激活物的活性明显高于对照组。这些抗凝机制的存在，可能在一定程度上有益于动脉粥样硬化并发的血栓形成的预防和冠脉事件的降低。小结他汀类药物有效的降脂作用，已经无须质疑。而该类药物降脂外的作用，比如抑制炎症、抑制凝血促进纤溶等，使得防治冠心病和降低心血管事件的作用更加确切，可以毫不夸张地说，他汀类的问世和应用是现代冠心病治疗史上的一个里程碑。