仿制药杂质研究与控制策略—谢沐风(上海药检所)XXXX4

谢沐风上海市食品药品检验所[e-mail](1)请将手机调至“振动”档(包括闹钟、叫醒、工作安排、约会等)，谢谢您的配合！(2)请勿交头接耳，保持会场安静。(3)无需拍照，会后与您分享讲义。第2部分：万众瞩目的杂质研究——仿制药研发中杂质研究思路与控制策略本人并非想标新立异、哗众取宠，只是具备了独立思考与理性思维，与众人交流如下，供参考（本次仅从宏观阐述……）★法国人乐了，因为中国人到法国旅游，基本不看名胜古迹，一味购买奢侈品，让法国人赚得盆满钵满（现在改为日本人了，呵呵~~）；★英国人乐了，因中国药品研发人员争前恐后去该国药典会购买杂质对照品，虽价格远高黄金，但仍乐此不疲；★美国人也乐了，因为中国药品研发人员为研究杂质，花费几十万、甚至数百万去购买一台美国造分析仪器，让他们移花接木地发大财~★而国人仍在苦闷中：为什么拿出愚公移山的精神与杂质死磕，结果研制出来的部分仿制药对于部分患者的临床疗效还是与原研药有差距，无法获得医生与患者认可？有这样一个段子——从宏观讲述杂质对于临床的意义●口服固体制剂仅是“锦上添花”：若主成分尚未吸收，遑论那0.5%杂质；解决主要矛盾后再来研究杂质。故“杂质不是高科技，生物利用度才是高科技”。从宏观讲述杂质对于临床的意义●静脉滴注注射剂不良反应与杂质基本无关（有点儿“颠覆”，呵呵~~，详细讲述……）世界卫生组织N年前就已指出“能吃药不打针，能打针不输液”的用药原则，盖因“是药三分毒”，药物（系指主成分）是把“双刃剑”，即有七分优点、三分缺点，……对看起来与药物有关的较常见不良事件，以下因素与这些事件关系较为密切：★剂量★剂量（mg/kg或mg/m2）★给药方案★疗程；★总剂量★其他基础特征，如肾功能状态★人口统计学特征，例如，年龄，性别，种族；★伴随用药★药物浓度（如提供了数据）（基本与主成分和个人体质差异相关，与杂质无关!）导致药物不良反应发生的因素——摘自ICH通用技术文件M4E(R1)：疗效（模块2-临床回顾和临床概述；模块5-临床研究报告）2012年本人看到媒体报道：挪威人埃玛·格里森在《中国日报》撰文，讲述自己在中国的经历：我生病了，被人带到医院以便打点滴。打点滴？在挪威，只有快要死去的病人才打点滴；而在中国，得个感冒都要打点滴，还不止1瓶液体，而是5瓶以上。MyGod!部分媒体报道（详见所附资料……）1、过度医疗探因：患者热衷输液医院搞创收（来自2014年01月09日17:29央视新闻）2、静脉点滴大国之殇：高利润与高风险（来自21世纪经济报道2013-09-06）正是静脉输液给药方式的滥用才导致：必然发生的小概率不良反应事件变成了绝对值无限增大的大概率事件！——这才是问题的根源与核心，所以这些不良反应几乎与杂质无关。(1)相当一部分同仁未能洞察本行业作为高科技行业的核心之处，以为杂质是高科技！以为“强破坏试验”是高科技！本人臆断产生以上现象的原因——(2)未能从制药产业链全局和高度理解专业问题：药化→药分→工业药剂学→药分→生物药剂学→药理/药物代谢→对广大患者的临床有效性（这才是重点、也是终点）。仅片面强调其中某一环节的技术要素，如此就会造成以偏概全的专业思维，最终“用大炮打蚊子”，并将“技术做成了艺术”！本人臆断产生以上现象的原因——(3)因2006~2007年间注射剂药害事件，不知从何时开始被认为是杂质所为，从此拉开了对杂质深入研究的大幕！本人臆断产生以上现象的原因——★已基本呈现“剑走偏锋、误入歧途”之状态，甚至“上天入地、走火入魔”的窘境！★具体试验时，已陷“刻舟求剑、缘木求鱼”的学术思维窠臼，落入极度疑神疑鬼、谨小慎微的研发思维桎梏。想为行业发展正本清源、想为众人工作拨云见日（具体的“如何理性开展仿制药杂质研究与质量控制”请登录“丁香园-分析技术版-杂质研究专栏”阅读本人撰写的文章即可知晓，本次由于时间限制、无法展开）令人遗憾的是：目前国内杂质研究现状我们已经走得太远，以至于忘记了为什么而出发。——黎巴嫩著名诗人纪伯伦（1883～1931）工作感悟令人欣慰的是——2013年5月，国家药典委员会网站发布了“国家药品标准工作研讨会议纪要”。其中明确提出：药品质量标准的关键在于临床，标准的提高不是一味追求某个单一杂质控制；过去我们忽略了临床药学评价，今后要加强质量标准的提高与临床用药的有机结合。标准的制/修订还应考虑社会和经济因素，应科学合理、不宜过度追求高指标，科学的标准不一定都是高精尖的，还应当从药物经济学角度予以客观考虑……。这是官方首次旗帜鲜明地阐述出杂质研究的适度性，不禁令人拍手叫好，因许多有识之士早已翘首以盼、望眼欲穿。无独有偶：历经2年多筹备、万众期待的美国FDA药品审评与研究中心(CDER)属下的药品质量办公室(OPQ)于2014年10月正式成立，该部门领导、华裔科学家余煊强博士也曾多次撰文指出：新部门成立后的主要变革点就是“方向上改变，即过去的质量标准是和数据连在一起，而不是和病人连在一起。今后，质量高不高，不是看标准高不高，而是看对病人的效果”★开展合理用药主题宣传教育活动十分重要、十分紧迫。★药品是一把双刃剑，药物用得合理，可以防治疾病；反之，不但不能治病，还会影响身体健康。轻则可能增加病人痛苦、提高医疗费用，重则可能使病人致残甚至死亡。★同时，公布了《用药十大原则》，其中第二条为：用药要遵循能不用就不用，能少用就不多用；能口服不肌注，能肌注不输液的原则。2013年12月10日，国家卫生和计划生育委员会在举行的例行新闻发布会上说到：更令人欣慰的现象（详见所附资料……）1、2014年3月，中国医科大学航空总医院在北京各大医院中率先取消了普通门诊输液，剑指过度输液现象。2、2014年8月，安徽省卫计委下发了《关于加强医疗机构静脉输液管理的通知》文件。指出：充分认识加强静脉输液管理的重要意义、严格掌握静脉输液使用指征、尽可能减少不必要静脉输液、定期开展静脉输液处方点评、进一步加强静脉输液管理监督检查、广泛开展科学规范进行静脉输液的宣传。3、为大医院取消门诊输液叫好！（《中国医药报》2014年7月25日报道）4、2015年11月，江苏省卫生计生委发布《转发进一步加强抗菌药物临床应用管理工作的通知》，其中规定，2016年7月1日起，全省二级以上医院(除儿童医院)全面停止门诊患者静脉输注抗菌药物;到2016年底前，全省二级以上医院(除儿童医院)全面停止门诊患者静脉输液。5、2016年1月，浙江省已“萧规曹随”江苏省了第3部分：发达国家向非发达国家“发射的三枚烟雾弹”●一枚是有关物质：目的为引入歧途。●另一枚是溶出度：往往韬光养晦、瞒天过海。因为这是最为核心的评价法：不会评价，就不知做出来的“馒头是死面疙瘩还是五星级馒头”；只有会科学客观地评价，才能做出与原研制剂一致的高品质仿制药来，即通常所讲的“标准就是生产力”！●潜在杂质/基因毒性杂质：我们研究时一定要把握好“度”，不要陷入疑神疑鬼、无穷无尽境地中！本行业的“四高性”（高利润、高附加值、高科技、高端制造业）决定了：★全世界都公开的就一定不是高科技，看不着的才是高科技。★所以，很多品种的各国药典、进口质量标准等收载的检测法要么是“烟雾弹（有关物质）”、要么就是“韬光养晦、瞒天过海（溶出度试验）”★因此，我们决不能囿于其中便沾沾自喜、夜郎自大，一定要获取数批原研制剂样品，随后深度剖析与解读其关键指标(CQAs)，如此才能科学合理地指导自我仿制药的研发与品质评价。第一枚“烟雾弹”：溶出度既有公开的质量标准很多均采用高转速或高浓度表面活性剂或高溶解性介质等没有区分力的溶出度试验条件★国外公开的质量标准检测原研制剂样品发现：很多都是15~20min、85%以上，没有区分力。第一枚“烟雾弹”：溶出度如英国药典：杂质罗列了很多、且还有对照品发售；而收载的制剂却很少，甚至有些难溶性口服固体制剂竟然没有溶出度试验，缓控释制剂更是一个品种也没有释放度试验！难道英国人缺心眼、呵呵~~请记住：老外不是“二傻子”！第一枚“烟雾弹”：溶出度再如：ICH迄今都没有专门针对溶出度试验的指导原则，而杂质研究却有多个指导原则，因为他们早已不再生产原料药，给非发达国家套上了技术枷锁！欧美总是鼓吹：体外溶出度不重要、体内BE试验才最重要！除非建立起体内外相关性。而真实情况呢~★FDA的CDER部门于2012年下半年推出的《“质量源于设计”理念应用于仿制药申报》2个模板。北京大学药物信息与工程研究中心组织翻译，购买网址：溶出曲线数据库采用2.0%SDS，经剖析原研制剂，20min已达95%，没有区分力，改为1.0%SDS，使45min达90%，最为理想！★FDA的CDER部门属下的仿制药审评办公室（OGD）于2006年推出了2个《原料药+制剂》仿制药申报模板，极赋参考价值。网址：，网页的●ModelQualityOverallSummaries○foranextendedreleasecapsule(PDF-235KB)○foranimmediatereleasetablet(PDF-314KB)里面的杂质研究与控制极为科学理性，绝没有如我们的部分CDE老师要求得那样……，不信您看看~抛砖引玉一下……典型的pH值依赖性药物：美国药典采用没有区分力的快速释放介质1.2，我公司改为4.5！★盐酸普拉克索片（商品名：森福罗）进口质量标准中拟定了12个已知杂质。主成分规格仅为0.125mg、0.25mg和1.0mg。秉承“制剂质量标准仅关注降解杂质的原则”，主成分是不可能在货架期内降解产生12个杂质的，且主成分规格如此之小，每日最多服用3片，也无需如此深究杂质。果然，经对原研制剂3批样品测定，结果几乎均是未检出，仅有2-3个杂质在报告限0.05%以上、鉴定限0.10%以下，根本无需针对性研究；且经对其进行加速试验6个月剖析，结果“没有含量不断增加的杂质”。第2枚烟雾弹：杂质★吡美莫司乳膏进口质量标准中拟定了8个已知杂质，主成分规格1%，每支15g。每次使用量约0.5g，其中含主成分仅为5mg，含杂质0.125mg（总杂限度2.5%）；且由于给药途径为外用，杂质几乎没有任何安全性问题。烟雾弹：进口质量标准拟定杂质情况★2015年8月14日，中国药促会发布的《对关于加快解决药品注册申请积压问题若干政策的研究意见》中有这样一段阐述：4、有些原研药公司为增加仿制难度，往往在质量标准上设置陷阱，例如提高杂质含量标准或增加与产品质量控制无关的其它杂质项目等；……。建议对此类原研药的仿制品种制定相应规定，并允许对原研药标准进行修正。”无独有偶★2014年12月，针对中国人癌症高发，WHO给出9条防癌建议（网址：）。其中第6条为：不要长期服用可能致癌的药物（连主成分自身都致癌，呵呵~~）。受某些观念的影响，很多中国人都有不经医嘱而自行使用药物的习惯，这就大大降低了他们用药的安全性，甚至因用药不当而致癌。据调查资料显示，中国每年至少有20万人因用药不当而致癌。可致癌的药物主要包括阿司匹林、氨基比林、氯霉素、土霉素、利血平、硫唑嘌呤、环磷酰胺、氨甲喋呤、甲基睾丸酮、乙烯雌酚、苯巴比妥、异烟肼等西药以及花椒、藿香、款冬花、石菖蒲、砒石、雄黄等中药。第3枚烟雾弹：基因毒性杂质★只要在质量标准规定的限度下，杂质对于临床而言就没有安全性问题，故多寡没有可比性！如：各国药典均规定某一杂质限度0.5%，各企业产品检测结果有差异，但只要合格，