从作用机制看抗血小板药物的发展历程

从作用机制看抗血小板药物的发展历程北京协和医院赵永强血小板与血栓形成抗血小板药物的作用靶点不同时期口服抗血小板药物的作用机制抗血小板药物未来的发展方向血小板激活的血栓形成过程1.AngiolilloDJ,etal.CircJ.2010;74(4):597-607.稳定连接/血栓形成活化/释放粘附血小板与血栓形成抗血小板药物的作用靶点不同时期口服抗血小板药物的作用机制抗血小板药物未来的发展方向不同抗血小板药物治疗靶点不同JenningsLK,etal.CurrOpinCardiol2008,23:302–308.凝血酶血栓素A25HTP2Y12ADPADPADP5HT血小板活化P2Y15HT2APAR1PAR4致密颗粒产生凝血酶变形aIIbb3aIIbb3纤维蛋白原aIIbb3聚集扩增α颗粒凝血因子炎症介质TPa凝血GPVI胶原ATPATPP2X1阿司匹林x噻氯匹定氯吡格雷普拉格雷活性代谢物x替格瑞洛坎格雷洛GPIIb/IIIa拮抗剂xxx西洛他唑双嘧达莫VORAPAXARxGP，糖蛋白;PAR，蛋白酶激活受体;TP,血栓素A2/前列腺素H2血小板与血栓形成抗血小板药物的作用靶点不同时期口服抗血小板药物的作用机制抗血小板药物未来的发展方向FDA批准的口服抗血小板药西洛他唑普拉格雷196119881991199720112009双嘧达莫阿司匹林噻氯匹定氯吡格雷UenoM,etal.JAtherosclerThromb.2011;18(6):431-42.替格瑞洛?2009PGI2PGE1促进腺苷酸环化酶ATPcAMP5’AMPPDE双嘧达莫西洛他唑Ca2+CaCa2+贮藏颗粒释放ADP，5－羟色胺等膜磷脂花生四烯酸PGG2(H2)TXA2二次聚集阿司匹林环氧化酶抑制作用促进作用诱导血小板聚集引起血管收缩血栓素合成酶血小板阿司匹林和双嘧达莫、西洛他唑的作用机制P2Y12受体拮抗剂•使血小板的COX-1乙酰化，抑制TXA2的合成而发挥抗血小板作用1•作用机制不可逆，抗血小板作用恒定，个体间变异较小1•间接抑制TXA2的潜在劣势：TXA2受体可通过其他途径被激活11.AgewallS,etal.FundamClinPharmacol.2011;25(5):564-571.阿司匹林的优势与劣势P2Y12受体和血小板活化•活化的血小板释放ADP1•ADP与P2Y12受体结合–血小板表面的G-蛋白-偶联受体2–促进ADP进一步分泌1–招募更多的血小板2–促进血小板黏附2Figureanimationcanbeseenwhenslideisdownloaded1.MeadowsTA,etal.CircRes.2007;100:1261-1275.2.DorsamRT,etal.JClinInvest.2004;113:340-345.AngiolilloDJ&UenoM.JAmCollCardiolInterv2011;4:411–414.直接作用前体药物西洛他唑替格瑞洛坎格雷洛普拉格雷氯吡格雷肠道吸收肠道吸收血小板激活启动血小板聚集稳定血小板聚集血小板激活血小板激活活性代谢产物血小板激活经肝脏CYP代谢经肝脏CYP代谢经肝脏CYP代谢无活性代谢产物酯酶颗粒分泌Ca2+活化Ca2+流出形状改变不同P2Y12受体拮抗剂作用机制三种P2Y12受体拮抗剂的比较氯吡格雷600mg/75mg(LD/MD)普拉格雷60mg/10mg(LD/MD)替格瑞洛180mg/90mg(LD/MD)药效学评价维持剂量达到稳态IPA的时间(天)535达到正常IPA的时间(天)775药效学反应(ADP20μmol/L)IPA(负荷剂量后时间)[%(h)]69(6)91(2)88(2)IPA(维持剂量时稳态)[%]567593P2Y12受体亲和力(体外试验)IC50(nmol/L)3003005FloydCN,etal.ClinPharmacokinet.2012;51(7):429-3442起效较慢起效较快失效较慢失效较快血小板抑制弱血小板抑制强三种P2Y12受体拮抗剂的比较氯吡格雷普拉格雷替格瑞洛类别噻吩并吡啶噻吩并吡啶环戊三唑吡啶(CPTP)可逆性不可逆不可逆可逆激活前体药物，受肝脏代谢限制前体药物，不受肝脏代谢限制活性药物起效时间2-4小时30分钟30分钟作用持续时间3-10天5-10天3-4天大手术前停药时间5天7天5天HammCW,etal.EurHeartJ.2011;32(23):2999-3054.不可逆可逆前体药物活性药物起效慢起效快作用持续时间长作用持续时间短替格瑞洛与P2Y12受体可逆结合的临床意义•替格瑞洛可逆性的抑制血小板聚集，一旦停药，可以迅速恢复血小板的正常聚集生理功能，对于外伤止血、急诊PCI手术至关重要•氯吡格雷不可逆抑制血小板聚集，停药后，必须经过7-10天的血小板寿命周期，才能由新生产的血小板发挥正常的聚集生理功能三种P2Y12受体拮抗剂的优势和劣势•氯吡格雷抗血小板作用较弱，且其药效学反应不可预测•新型的强效P2Y12受体拮抗剂(普拉格雷和替格瑞洛)抑制血小板作用更强，但伴随着更高的出血风险•替格瑞洛较噻吩并吡啶类更具优势，由于其失效更快，潜在的大出血风险被较低的操作相关出血的发生率所抵消•替格瑞洛每天2次可能降低了用药依从性FloydCN,etal.ClinPharmacokinet.2012;51(7):429-3442目前标准抗血小板疗法的局限•阿司匹林和P2Y12受体拮抗剂的双联抗血小板治疗是目前的标准治疗•阿司匹林和P2Y12受体拮抗剂分别作用于血小板的血栓素A2和P2Y12受体活化途径，而对其他活化途径的影响较小；因此，强效血小板激动剂如凝血酶仍可激活血小板而导致血栓形成•因为血栓素A2和ADP受体途径对于止血非常重要，因此阿司匹林和P2Y12受体拮抗剂均可增加出血风险未来的挑战：研发更加强效抑制血小板聚集但不增加出血风险的药物AngiolilloDJ,etal.EurHeartJ.2010;31(1):17-28.血小板与血栓形成抗血小板药物的作用靶点不同时期口服抗血小板药物的作用机制抗血小板药物未来的发展方向蛋白酶激活受体-1拮抗剂的作用机制AngiolilloDJ,etal.EurHeartJ.2010;31(1):17-28.目前有两种蛋白酶激活受体-1拮抗剂正处于研发中临床研发中的蛋白酶激活受体-1拮抗剂AngiolilloDJ,etal.EurHeartJ.2010;31(1):17-28.一些临床前试验和小规模的临床试验显示，抑制凝血酶的蛋白酶激活受体-1(PAR-1)可以抑制凝血酶介导的血小板活化，且不增加出血风险事实上，抑制PAR-1并不影响凝血酶依赖的纤维蛋白形成和凝结，这对于止血非常重要因此，PAR-1拮抗剂与目前的双联抗血小板治疗一起，有可能在不增加出血风险的前提下，进一步增强抗血小板聚集作用谢谢！