北京协和医学院内分泌博士课程02-潘慧生长激素缺乏性矮小症20110907

生长激素缺乏性矮小症中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院内分泌科潘慧副教授[e-mail][e-mail].有关生长的基本知识B.生长的评估C.矮小症的定义以及病因D.生长激素缺乏性矮小症的诊断与治疗E.争议与进展一、有关生长的基本知识生长发育均受基因调控生长:器官与个体的长大有形态的变化可以测量发育:组织、器官功能的成熟与完善生活环境居住条件、阳光、空气、水、生活习惯、文化教养、运动、医疗保健服务等营养适当的量与比例使生长潜力充分发挥疾病急性疾病使体重下降，慢性疾病影响身高和体重母亲情况营养、情绪、疾病(高血压、妊娠毒血症、糖尿病、感染)、畸形(子宫、胎盘异常)、药物摄入、X线、酒、烟、尼古丁等遗传(种族、家族、性成熟的迟早、对营养的需求、对疾病的抵抗等。人体高度70～80%取决于遗传潜力)身高发育影响因素激素生长激素、甲状腺激素、肾上腺皮质激素、性激素（雌性激素、雄性激）等生长激素分泌轴BoneepiphysisHypothalamusAnteriorpituitarySS(-)GHRH(+)GHLiverIGF-1(-)GonadsTE2ThyroidglandT3T4GH轴激素对生长的作用GHRIT4TF主要作用细胞数目细胞质增添细胞数目细胞质增添抑制生长与GH关系缺乏RI,GH作用与GH有协同作用促进GH分泌可能减低GH释放细胞DNA合成RNA合成蛋白质合成甚至在停食及糖利用减少时仅在进食及充分给糖时转录分解骨促进软骨生成长骨生长为主骨化中心出现,骨骺成熟扁骨生长为主骨骺闭合骨溶解儿童不同生长发育期激素对生长发育的作用生长发育胎儿儿童青春胎儿儿童青春GH－+++++－－－RI++++－－－TSH、T4++++脑、骨脑、骨－FSH、T、LH、E2－－+++附生殖器－第二性征Knemometer测下肢长度婴儿身长测量儿童身高测量☆身高的增加/单位时间(cm/year)☆身高百分位数的改变(与同年龄、性别儿童的比较)☆身高的标准差记分(SDS)SDS=(患儿身高-正常儿童身高)/正常儿童身高的标准差☆生长速度的改变(与同年龄、性别儿童的比较)☆生长速度的标准差记分(SDS)SDS=(患儿生长速度-正常儿童生长速度)/正常儿童生长速度的标准差二、生长的评估指标正常生长曲线男女生长曲线:不同年龄的生长轨迹.2个快速生长期婴儿期青春发育期GH分泌型式紧密随着睡眠期6岁男孩24小时GH谱a巨人症生长速度7cm/年b正常高个生长速度7cm/年cGHD生长速度3cm/年dGH神经分泌异常生长速度4cm/年不同年龄正常人血清hGH基础值年龄（岁）男例次平均数SD(mg/L)女例次平均数SD(mg/L)18-3031-4041-50总计240.370.39210.290.22170.370.26620.340.30340.870.99150.961.15130.560.72620.830.98男女比较T=3.75P0.001正常儿童不同青春期SM-C水平190例儿童血IGFBP-3水平190例正常儿童血IGF-1BP3水平与青春发育期之关系身高正常的判断方法标准:与同龄、同性别、同种族正常儿群体身高比较计算标准差法(SDS)＞2SD＞１SD均数＜-１SD＜-２SD高大中上中等中下矮小百分位法(%)97----75----50----25----3高大中上中等中下矮小三、矮小症的定义以及病因中国矮小症患病率城市学生数矮小(%)山东154790.64沈阳160300.45北京368510.2长沙1037530.175上海704313.77正常变化64.7%青春期延迟37.4%家族性身矮16.5%2种因素同时存在11.0%病理性原因特发性矮小7.9%生长激素缺乏性身矮7.9%性早熟3.2%骨发育障碍2.3%染色体异常0.8%宫内发育迟缓1.4%Turner综合征1.4%其他5.0%基因疾病POUIFI(Pit-1)多发性垂体激素缺乏PROP-1多发性垂体激素缺乏GHRH生长激素缺乏GHRH受体家族性单纯性生长激素缺乏GH-N家族性单纯性生长激素缺乏GH受体生长激素不敏感综合征(Laron综合征)IGF-1IGF1缺乏(对GH不敏感)IGF-1受体对IGF1不敏感SHOX(PHOG)Leri-Weill综合征，Turner综合征，特发性矮小矮小症的病因构成矮小鉴别诊断思路临床鉴别（一）瘦全身内科疾病社会心理问题缓慢不染色体病(特纳)瘦内分泌疾病身材矮小外表正常生长速度低出生体重正常家族性矮小矮小鉴别诊断思路临床鉴别（二）身材矮小外表异常畸形表现身体比例异常骨软骨发育不良躯干及四肢短小四肢短小脊椎骨骺发育异常粘多糖病生长障碍综合症生长激素缺乏性矮小症诊断与治疗ResultsofSurveyofPrevalenceofIGHDinCitySchoolChildreninBeijingTotalMaleFemaleNo.surveyed1037285198351745No.ofshortstature20210894No.ofGHD1293PrevalenceofGHD1/86461/57761/17248SurveyofIGHDinSchoolChildrenofBeijingMeasurementofHeightHeightbyschooldoctors103753(100%)Height≤3rdpercentile,+0.5cm533(0.514%)HeightbyP.U.M.Cdoctors530(0.511%)Height≤3rdpercentile202(0.195%)生长激素缺乏症(GHD)病因特发性单独GH缺乏或多种激素缺乏Pit-1基因突变等继发性颅内肿瘤、头颅外伤、中枢感染、头颅放射治疗遗传性GH基因缺陷、GH受体缺陷(Laron)、IGF-1抵抗、GHRH受体基因缺陷生长障碍的诊断步骤问病史•胎龄、娩出方式、身长、体重、有无窒息、畸形•胎次、产次、妊娠及生产史，•孕期健康，饮酒、吸烟史，感染•家族中父母及其他成员的身高情况，父母的青春发育史•患儿有无不良精神心理因素•喂养和食欲情况•以往测量的身高记录，绘制生长曲线一般检查•生长曲线，家系图•性征、性腺和超声波检查•BA•内分泌激素(激发试验,IGF-1,IGF-BP3,甲功等)•MRI(垂体不发育,发育不良,空蝶鞍、视中隔发育不全等)•染色体•疑为青春发育延迟性矮小及性腺功能障碍者进行LHRH激发试验或HCG激发试验运动试验睡眠试验GHRH兴奋试验胰岛素低血糖刺激试验（胰岛素试验）左旋多巴刺激试验（简称左旋多巴试验）精氨酸试验其他试验GH药物激发试验种类剂量禁忌症刺激有效采血时间ITT(胰岛素法)RI4y(0.1u/kg)2y癫痫血糖2.2或50%0,20,30,60,90,120肾上腺皮质功能4y(0.15u/kg)低血糖发作Glucagon0.5mg/m2癫痫血糖2~3倍0,30,60,90,120,150,180精氨酸0.5g/kg0,30,60,90,120,150,180可乐定0.15mg/m2p.o.注意BP同上L-Dopa10mg/kgp.o.14kg125mg14-23kg250mg32kg500mg0,30,60,90,120(LHRH,TRH)GH峰值判断5µg/L全部缺乏5~10µg/L部分缺乏10µg/L正常10µg/LIGF-1GHD各种GH试验的比较种类有效性(%)敏感性(%)特异性(%)睡眠(EEG)888695睡眠(EEG)796782精氨酸728573可乐定707085L-dopa938344IGF-1759560IGFBP3969795GH测试评价筛查试验：运动试验容易做、可靠性低L-dopa特异性低可乐定敏感性低确诊试验:精氨酸ITTglucagonGHD诊断思路正常IGF-1,IGFBP-3低不是GHDGH激发试验可能GH1或GHDGH正常GH10g/L正常矮小GH高GHD或GHND、ISSGH1(Laron侏儒)548例中国GHD患者一般情况男性/女性437/111诊断时年龄（岁）12.1±4.6诊断时身高SDS-4.6±1.7Organic27(5%)Idiopathic521(95%)EtiologicalClassificationEtiologyof27OrganicGHDEtiologyN%CNSinfection1037Headtrauma830Space-occupyinglesion622Other311Total27100521例IGHD患者男女比例及年龄、身高SDS双胎之一是GHDIGHD垂体柄断裂MRI冠状位图ClinicalFeaturesofPatientswith/withoutMRI-IdentifiedPituitaryStalkTransectionTransectionofstalkYesPossibleNoAgeat1stvisit9.7±3.410.0±4.09.0±2.3HtSDSat1stvisit–4.6±1.6*-4.7±1.2*-2.8±0.5Breech/footPresentation5/89/133/5CentralDI2/80/131/5SerumpeakGH,ug/LInsulin1.7±1.9*1.2±1.0*4.5±3.5L-dopa1.1±1.0*0.9±0.7*3.5±3.4*P0.05,compareGHDwithnormalandtransectedpituitarystalk垂体柄断裂与身高SDS和L-多巴试验GH峰值之关系1956年首次从人垂体中提取phGH1958年用于临床治疗GHD病人1984年发现：phGH治疗后发生慢病毒脑炎，被禁止使用。1979年采用基因重组技术，rhGH问世。80年代开始用于临床目前国内已生产至少5种rhGHFDA已经批准的rhGH十大适应症______________________________________________适应症批准时间———————————————————————GHD患儿的长期治疗1995.3.25AIDS相关的代谢病和消瘦1996.8.23PWS患儿的长期治疗2000.6.20IUGR出生后持续矮小2001.7.25成人GHD的替代治疗2001.7.25Turner综合征伴生长障碍的治疗2003.7.25特发性矮小2003.7.25短肠综合征2003.12.1儿童肾移植前肾衰相关的生长障碍2005.6.28SHOX基因但不伴GHD的患儿2006.11.1———————————————————————生长激素缺乏症目的：追赶生长恢复并保持正常生长速度获得“青春期猛长”时机达到理想成人最终身高剂量：0.5-0.7IU/kg/W每日睡前皮下注射1次。疗程：开始治疗年龄越小，疗效越好一般持续到骨骺愈合GHD治疗Lawsonwilkins儿科内分泌学会药物和治疗委员会JPediatr2003,143:415-21FDA批准剂量0.18~0.3mg/kg/wk有效：第一年GV—比原GV加倍（如BA已＞12岁）—比原GV↑3cm/年—△SDS0.25—IGF－1↑→正常基本疗效评估概念PAH---预测成年身高FAH---最终成年身高接近成人身高（NAH，NearAdultHeight）的定义：女性NAH：在年龄18岁以上或者年龄在14岁以上加上Tanner分期4期以上时的身高男性NAH：在年龄20岁以上或者年龄在16岁以上加上Tanner分期4或5期以上时的身高成年终身高的组成出生时，50cm;1岁时，75cm2岁后，生长速度约5cm/y青春期前，占身高80%青春期，占身高20%男性终身高比女性高约12cm。（其中50%由于男孩青春发育晚一些，另外的50%由于青春期的生长幅度要大些）基本疗效评估概念最终成人身高（FAH，FinalAdultHeight）：指的是生长速度小于1c