催眠药和安定药

第二章镇静、催眠药和安定药sedativehypnoticstranquillizers遵义医学院麻醉医学系芶大明[e-mail]镇静药(sedatives)指能缓和激动，消除躁动，恢复安静情绪的药物。催眠药(hypnotics)是能促进和维持近似于生理睡眠状态的药物，可诱导病人入睡，并使睡眠加深延长。安定药(tranquillizers)消除紧张、焦虑。第一节镇静催眠药一、苯二氮卓类（benzodiazepines,BZ）(一)苯二氮卓受体：r-氨基丁酸（gammaaminobutyricacid,GABA）是中枢神经系统中重要的抑制性递质，它与GABA受体结合并兴奋GABA受体，使神经元膜上的氯离子通道开放，促氯离子进入细胞内，造成细胞膜的超极化状态，从而产生突触前后的神经递质传递抑制。BZ受体的兴奋可增强GABA与GABA受体的结合，从而间接地兴奋GABA受体，使氯离子的通透性增加，氯离子内流增加，表现为对神经细胞的抑制作用BZ受体在中枢神经系统内广泛存在，BZ类药物是BZ受体的兴奋剂i苯二氮卓受体GABAA受体巴比妥类药物作用位点GABAA受体-氯离子-苯二氮卓受体复合物模式图突触膜Cl-Cl-Cl-Cl-不同部位的BZ受体兴奋产生的效果是不一样的大脑皮层和小脑组织中的BZ兴奋后产生镇静和抗惊厥的作用边缘系统BZ受体兴奋后产生抗焦虑作用脊髓部位的BZ受体兴奋后产生肌肉松弛作用近年来发现神经系统以外的组织也存在BZ受体，具体的作用机制尚不清楚（二）苯二氮卓类药物的药理作用1、中枢神经系统（centralnervoussystem，CNS）（1）抗焦虑作用这种作用是在低于镇静剂量时即可表现出来。（2）镇静催眠随着剂量增大，BZ类可产生镇静催眠作用并具有以下特点：a、治疗指数高，对呼吸、循环的抑制轻；b、对肝药酶无明显诱导作用，联合用药时相互干扰小；c、对快动眼睡眠(rapideyemovementsleep，REMS）时相影响小，D、对慢动眼睡眠（nonrapideyemovementsleep，NREMS）的第二期延长，第四期缩断，可减少夜惊、夜游；d、连续用药依赖性低；e、有特异性的拮抗药；（3）抗惊厥、抗癫痫；（4）中枢性肌肉松弛；（5）顺性遗忘。遗忘（amnesia）逆行性遗忘（retrogradeamnesia）不能回忆过去储存的信息顺行性遗忘（anterogradeamnesia）不能再储存新获得的信息全麻中知晓发生率国外全麻为0.13%心脏、产科›1%国内全麻为1.5～2%心脏手术›6%导致术后外伤性应激紊乱（Post-TraumaticStressDisorder）30~50%发生严重的情感和精神健康问题(Seriousemotionalandmentalhealthproblems)麻醉中知晓在墨尔本一个8岁的男孩手术后行为古怪，成绩下降，难以控制自己的行为。无人想到与知晓有关。一年后再次行头颈部手术时，他对麻醉医生说：“CanyoumakesureyouturnoffmyeyesduringthenextsurgerybecauseIheardeverythingduringmylastoperation。”2、心血管系统（cardiavascularsystem，CS）ＢＺ类药物可使血压轻度下降，血压下降的幅度为１０～１５％，血压下降的程度不仅与给药的剂量、给药途径、给药速度有关，还与给药时机体的状态有关。如患者系高血压或处于焦虑状态下，使用BZ类药物后血压下降的幅度可能超过１５％。ＢＺ使血压下降的原因可能有中枢性原因也可能有外周性原因。ＢＺ可使心脏的前后负荷均降低，使心肌的氧耗量下降，此作用对心功能不全患者和冠心病患者都有利，但也可使心率增加８～１０％。ＢＺ可使低血容量、一般情况不良和心功能衰竭的病人血压下降更明显，此类病人应慎用。３、呼吸系统（respiratorysystem，ＲＳ）ＢＺ对呼吸中枢有轻度抑制作用，表现为潮气量下降，呼吸频率代偿性增快。如果静脉注射时速度过快可产生一过性呼吸暂停，对有阻塞性肺部疾病的患者可产生严重的后果。４、其他作用：ＢＺ可以消除紧张状态和产生肌肉松弛作用，因而基础代谢率下降。二、安定（diazepam）1、理化性质：安定不容于水，临床所用的注射剂是由丙二醇、苯甲醇或犋聚乙烯蓖麻油为溶剂的粘稠液体。安定溶液的PH值为6.4~6.9，与水混合后可产生白色的雾状物，但不影响药效，在稀释后不久即可消失。2、药理作用：小剂量的diazepam不影响意识而只产生抗焦虑作用，剂量较大则可产生嗜睡甚至意识丧失。安定具有明显的肌松作用，在发生局部麻醉药中毒反应时，静脉注射安定可以快速解除惊厥。安定的近事遗忘作用也比其他BZ类药物明显。安定无全身麻醉作用，但可以增强全身麻醉药的作用。安定对呼吸无明显抑制作用，但大剂量、快速注射、或伍用其他药物时，可对呼吸产生抑制作用，多呈一过性。3、药代动力学特点：口服安定后吸收完全而迅速，一小时左右血药浓度达到峰值。肌肉注射后吸收缓慢，且不完全。其血药浓度仅为口服的60%,不及静脉注射的20%，所以一般不选用肌肉注射安定入血后大多数分布在外周室，容易在脂肪组织中储存，消除半衰期很长，可达25~50小时，但单次给药的作用时间很短。安定给药后不到1%以原型从尿中排除，绝大部分在肝脏内转化，首先是脱甲基，然后有葡萄糖醛酸结合后经肾排除，去甲基安定仍具有安定样药理活性，并且其消除半衰期更长，需要48~96小时，反复多次使用后，安定的药用消除需要很长时间。安定容易通过胎盘屏障，胎儿血中的血药浓度可达母体血药浓度的40%4、不良反应：静脉注射可引起静脉炎，故使用时应用生理盐水稀释后注射，用药后应保持静脉输液一段时间，减少药物对血管的刺激作用。部分患者在用药后可出现瞻望?、兴奋等异常反应，这可能与安定的近事遗忘作用有关，往往在使用剂量不够时发生率较高，加大使用剂量或辅助其他镇静药可以对抗或减少其发生率。三、咪唑安定（midazolam）又名咪达唑仑、速眠安、力月西1、理化性质：Midazolam为亲脂性药物，能溶于水，在PH4的环境中水溶性增强，所以临床使用的制剂是盐酸马来酸盐。PH为3.3。如与碱性药物混合使用则不溶于水。肌肉注射后吸收完全，静脉注射时对血管的刺激性小。2、药理作用：Midazolam对BZ受体的亲合力是安定的2倍，作用强度为安定的1.5~2倍。Midazolam具有BZ类药物所共有的药理作用（抗焦虑、催眠、抗惊厥、肌肉松弛和近事遗忘作用。与其他BZ类药物相似，Midazolam对呼吸、循环功能的影响也有限，比安定更安全。Midazolam具有其他BZ药物没有的降低颅内压的作用。3、Midazolam的药代动力学：Midazolam脂容性高，口服后吸收良好，服药后0.5~1小时血药浓度达到峰值，口服后的生物利用度仅为40%。Midazolam的消除半衰期约2~3h，只有安定的1/10。由于Midazolam在体内无明显的蓄积作用，可以静脉持续注射。Midazolam可通过胎盘，但通过率比安定低4、Midazolam的临床应用：麻醉前用药：经口服、肌注、静脉注射都有效，肌注的剂量为5~10mg，口服时，有肝脏的首过效应，剂量加倍。全麻醉诱导和维持：Midazolam的静脉诱导时，诱导的时间比硫贲妥钠长，诱导后患者睡眠的深度较浅，但对心血管患者十分有利。局部麻醉辅助用药：Midazolam除具有镇静、松弛、遗忘等作用，还可提高局麻药的惊厥阈，特别适用于腔镜检查和其他诊断性操作。ICU（intensivecareunit）对须用机械通气治疗的病人，Midazolam可使病人保持镇静，控制躁动，对循环功能影响很轻。阿片类药物（以芬太尼、瑞芬太尼为代表）异丙酚咪唑安定21世纪新三类四、BZ受体拮抗剂：氟马西尼（flunmazenil）最具代表性的BZ受体拮抗剂。对BZ受体有很强的亲合力，通过对BZ受体竞争，拮抗BZ类药物对中枢神经系统的作用，包括拮抗BZ类药物对中枢神经系统的抑制作用以及其它作用。对呼吸、循环系统无不良作用。第二节巴比妥类（barbiturates）巴比妥是巴比妥酸的衍生物，用不同的基团取代巴比妥酸环上的5位碳上的两各氢原子就形成不同的巴比妥类药物。（一）药理作用：1、中枢神经系统（centralnervoussystem）巴比妥类作用于中枢神经系统的各个层次，主要抑制大脑皮层和网状机构的上行系统。其作用是抑制中枢神经系统的突触的传递，作用机制为：前突触效应：减少乙酰胆碱类递质的释放后突触效应：减慢r-氨基丁酸（GABA）从受体的解离率，从而延长GABA激活离子通道开放时间2、呼吸系统（respiratorysystem）巴比妥类药物对呼吸均有抑制作用，其作用程度与使用剂量成正比；作用机制是降低呼吸中枢对co2的敏感性。3、心血管系统（cardivascularsystem）一般催眠剂量对心血管无明显影响，产生生理样睡眠时可使血压轻度下降，心率稍微减慢，较大剂量时对血管运动中枢有抑制作用，对小动脉也有扩张作用，使血压下降明显。4、其他作用催眠剂量抑制胃的分泌，但不明显延长胃排空时间。苯巴比妥可增强肝微粒体酶的活性，提高一些药物（如激素、洋地黄类药物、口服抗凝药等）的代谢率，缩短这类药物的作用时间。巴比妥类可使机体代谢率下降（二）药代动力学1、胎盘通过率高，胎儿血中的药物浓度可达母体水平。3、分解主要是靠肝微粒体酶的催化下进行，4、巴比妥类药物的代谢时间都很长。（三）临床应用：麻醉前用药（premedication）局部麻醉辅助用药静脉复合麻醉的组成部分镇静、抗惊厥４、临床麻醉使用最常见的巴比妥类：苯巴比妥纳（phenobarbital），也称鲁米那（luminal）此药属长效巴比妥类，最多用于术前用药，治疗各中原因所的致的抽搐、痉挛、惊厥；帕金森氏征患者禁用（可加重肌强直）。第三节安定药一、吩噻嗪类（phenothiazines）吩噻嗪类属于强安定药，对中枢神经系统的许多递质的转运都产生影响。主要用于抗精神分裂症的治疗，由于此类药物还有抗呕吐、抗组织胺的释放、增强镇痛药的作用，早年也用于麻醉辅助药。1、氯丙嗪：是经典的抗精神病药，以往也在麻醉中使用，由于对循环功能的干扰大，现在也基本不用。2、异丙嗪：异丙嗪无抗精神病的作用，其最大的特点是镇静作用强，使用后患者很容易入睡，此外，异丙嗪是H1受体的阻断剂，有较强的抗组织胺释放的作用，手术中遇输血反应时可用于抗过敏治疗。二、丁酰苯类（butyrophenones）氟哌啶（droperidol），氟哌利多一、氟哌啶的药理作用1、CNS：氟哌没啶对中枢神经系统的作用较复杂，可能是通过影响多种神经递质的转运而发挥作用的。增强GABA的作用，表现为安静，主观忧虑感消失，对外界的反应淡漠，随意行为显著减少，一般剂量下不影响神志，大剂量使用时可使神志消失由于阻滞边缘系统、下丘脑、黑质—纹状体系统等部位的多巴胺受体可产生锥体外系症状（帕金森氏征样强直），表现为胸部紧束感，呼吸费力，潮气量下降，东莨菪碱对此反应有治疗作用，苯海拉明也有助于消除此作用。氟哌啶可抑制延髓的呕吐中枢而产生镇吐作用，镇吐效力是氯丙嗪的700倍。2、circulationsystem，CS氟哌啶阻滞а-肾上腺能受体，使外周血管扩张，阻力下降，血压下降，这种作用与用药量成正比，但对心肌收缩力无抑制作用；对抗内源性儿茶酚胺引起的心律紊乱；使脑血流量减少而降低颅内压，但不改变脑组织的代谢，对颅内高压的患者较为适用。3、呼吸系统：氟哌啶不抑制呼吸中枢，对呼吸的抑制作用主要是由于通过锥体外系反应而引起，表现在肋间肌张力增加，肺顺应性下降，严重时可致呼吸暂停。东莨菪碱对这种呼吸抑制的治疗效果较。二、药代动力学：氟哌啶与血浆蛋白的结合率为85~90%，消除半衰期为2~3小时，除10%以原型从肾脏排除外，其余部