MMR-MSI在结肠癌辅助化疗中的意义

MMR/MSI在结肠癌辅助化疗中的意义探讨大连大学附属中山医院肿瘤内科吕金燕Ⅱ期结肠癌预后•5年生存率：80%St60%•Ⅱ期结肠癌对辅助化疗获益不一致。•一般Ⅱ期患者获益在3%~5%，而Ⅲ期患者则在10%左右。•“高危Ⅱ期结肠癌”，顾名思义，这一群体较其他Ⅱ期患者预后更差。结肠癌高危复发因素•病理分化差（3-4级）•淋巴管或血管侵犯•肠梗阻•检出淋巴结12枚•腹膜侵犯•肿瘤局部穿孔•距离切缘近/交界性/切缘阳性II期结肠癌辅助治疗方案的选择•MOSAIC试验亚组分析已经证实，高危Ⅱ期患者使用FOLFOX方案化疗后较5-FU/LV有DFS获益的趋势（HR=0.72，95%CI0.50~1.02），而没有高危因素的Ⅱ期患者奥沙利铂化疗无额外获益（Andreetal，JClinOncol.2009）。•“高危Ⅱ期结肠癌”，建议含奥沙利铂的辅助化疗，而无高危因素Ⅱ期患者的辅助化疗，无需奥沙利铂，氟脲嘧啶类单药即可。II期结肠癌辅助治疗方案的选择•普危II期临床试验观察与随访氟尿嘧啶类单药•高危II期FOLFOX或FLOX卡培他滨±奥沙利铂(2A类推荐)，如果使用奥沙利铂为基础的化疗，首选FOLFOX临床试验观察与随访•含伊立替康方案不被推荐•靶向药物不被推荐III期结肠癌辅助治疗方案的选择•FOLFOX（1类证据）•FLOX（1类证据）•CapeOX（1类证据）•氟尿嘧啶类单药II期结肠癌：50岁患者检测MMR•结直肠癌的遗传易感性:Lynch综合征（遗传性非息肉病性结直肠癌，HNPCC）2-4％家族性息肉病（FAP）•DNA错配修复（MMR）基因（MLH1,MSH2,MSH6,PMS2）发生突变•MMR蛋白检测应强烈建议在所有50岁以下的结肠癌患者中开展，原因在于该群体中患Lynch综合征的可能性增加微卫星不稳定性•发现dMMR是预后良好的标志物，单纯手术后其5年生存率高达80%•其次是发现dMMR（错配修复蛋白缺失）的Ⅱ期结肠癌不但不能从5-FU的辅助化疗中获益，可能还有相反的作用•指南推荐拟行氟脲嘧啶类单药化疗的Ⅱ期结肠患者均应接受MMR检测，如属于dMMR，则无需化疗，单纯观察即可•dMMR=MSI-H（微卫星高度不稳定性），因为MMR基因突变，DNA重复单元的插入或缺失而导致MSI高度不稳定及MMR蛋白缺失Sargentetal，JClinOncol.2010-10-MMR/MSIMMR：错配修复蛋白通路•检测方法IHC：MMR-deficient(dMMR)MMR-proficient(pMMR)PCR：MSI-H(微卫星高度不稳定)MSI-L(微卫星低度不稳定)MSS(微卫星稳定)•MMR与MSI一致率90%dMMR=MSI-HpMMR=MSI-L/MSS-11-MMR在早期CRC可以预测5-FU疗效研究方案n％（Ⅱ期）%(dMMR)7848525FU/LEV11730%14%INT00355FU/LEV21550%18%8746515FU/LV6619%12%GIVIO5FU/LV18352%16%FFCD5FU/LV15466%19%NCIC5FU/LV29261%15%Total102752%16%SargentDJ,etal.2008ASCO,oralpresentationDFS:dMMRvs.pMMRHR:0.79(0.49-1.25)p=0.30HR:0.51(0.29-0.89)p=0.009Treated(N=512)Untreated(N=515)dMMR70%pMMR67%5yrDFSdMMR80%pMMR56%5yrDFS0102030405060708090100012345Years%DiseaseFree0102030405060708090100012345Years%DiseaseFreeMMR状态是结肠癌重要的预后因素DFSindMMRpatientsHR:2.80(0.98-8.97)p=0.05HR:1.08(0.44-2.68)p=0.86StageII(N=102)StageIII(N=63)Untreated87%Treated72%Untreated62%Treated67%5yrDFS5yrDFS0102030405060708090100012345Years%DiseaseFree0102030405060708090100012345Years%DiseaseFreeII期结肠癌，dMMR患者5-FU辅助化疗带来不利影响III期结肠癌，dMMR患者5-FU辅助化疗不获益DFSinpMMRpatientsHR:0.84(0.57-1.24)p=0.38HR:0.64(0.48-0.84)p=0.001StageII(N=428)StageIII(N=434)Untreated72%Treated77%Untreated41%Treated58%5yrDFS5yrDFS0102030405060708090100012345Years%DiseaseFree0102030405060708090100012345Years%DiseaseFreeII期结肠癌，pMMR患者5-FU辅助化疗不获益III期结肠癌，pMMR患者5-FU辅助化疗改善5年DFSMSI-H样病理特征•MSI-H结肠癌具有相类似的临床病理特征•肿瘤内淋巴细胞浸润（每个高倍视野超过3个淋巴细胞）•瘤周Crohn样淋巴细胞浸润（肿瘤边缘淋巴组织/滤泡形成）•粘液腺癌/印戒细胞癌分化（高级别组织学分化）•髓样生长方式（预后好）•右侧结肠多见癌细胞分化差（高级别）是预后不良的特征，但在MSI-H特性肿瘤中需除外，在依据组织学分化的高危因素来判断Ⅱ期结肠癌是否需要辅助化疗时，应除外MSI-H群体。谢谢