65药物性肝损害

药物性肝损伤诊治指南20151219药物性肝损伤（drug-inducedliverinjury,DILI）是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药（traditionalchinesemedicine,TCM）、天然药（naturalmedicine,NM）、保健品（healthprocducts,HP）、膳食补充剂（dietarysupplements,DS）及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤。流行病学1.在发达国家，DILI发病率估计介于1/100000～20/100000或更低.2.我国尚缺乏面向普通人群的大规模DILI流行病学数据，其主要原因为我国DILI数据多来自医疗相关机构的门诊及住院患者，难以明确DILI在人群中的确切发病率。3.明确指出DILI的危险因素：宿主因素（遗传因素如药物代谢酶等的HLA遗传多态性、非遗传因素如年龄、性别、妊娠、基础疾病等）药物因素环境因素（酒精、吸烟等）。引起DILI的药物欧美发达国家，NSAIDs、抗感染药物、草药和膳食补充剂是导致DILI的常见原因,其中,对乙酰氨基酚是引起急性肝衰竭最主要的原因.国内有报道相关药物涉及TCM(23%),抗感染药物(17.6%),抗肿瘤药物(15%),激素药物(14%),心血管药物(10%),NSAIDs(8.7%),免疫抑制剂(4.7%),镇静和神经精神药物(2.6%)等国内报道较多的引起肝损害的TCM-NM-HP-DS有何首乌、土三七、以及治疗骨质疏松、关节炎、白癜风、银屑病、湿疹、痤疮等疾病的某些复方制剂等，但由于组分复杂，很难确定究竟是哪些成分引起肝损伤。DILI的耐受性、适应性及敏感性的定义指南明确了DILI耐受性、适应性以及敏感性的定义.耐受性是指个体在药物治疗期间未出现肝损伤的生化学证据；适应性是指个体在药物治疗期间出现肝损伤的生化学证据，但继续用药生化学指标恢复正常；易感性是指个体在药物治疗过程中甚至停药后出现DILI，且不能呈现适应性缓解。准确区分上述概念对DILI的治疗决策有重要意义。发病机制发病机制仍然分为药物及其代谢产物的直接肝毒性和特异质性肝毒性两大类.指南提出，将DILI的发生发展完全归因于活性代谢产物增多而导致毒性增加的传统观念并不准确，目前观点认为，肝组织修复状态可能是肝损伤进展或消退的内在决定性因素。指南新引进「恢复性组织修复（RTR）」的概念，RTR以肝细胞再生和肝组织修复为特征。DILI的病理分类根据靶细胞分为肝细胞损伤、胆管上皮细胞损伤和肝血管内皮细胞损伤；根据临床分型分为肝细胞损伤型、混合型、胆汁淤积型和肝血管损伤型；根据病程分为急性和慢性，急性DILI包括小叶性肝炎（轻、中、重度）、混合性肝炎、淤胆性肝炎、单纯性淤胆和肝窦阻塞综合征（SOS）、肝小静脉闭塞症（VOD）慢性根据其发展过程分为慢性肝炎-肝纤维化-肝硬化、胆管消失综合征/慢性淤胆型肝炎-胆汁性肝纤维化-胆汁性肝硬化、SOS/VOD-淤血性肝纤维化-淤血性肝硬化以及特发性门静脉高压症（IPH）。不同分类之间均有其对应关系。总结而言，DILI的特点为损伤靶点多，病理类型多，囊括了肝脏病理的所有范畴，无特异性。DILI的临床分型和表现基于发病机制可分为固有型DILI和特异质性DILI。固有型DILI：有预测性，与药物剂量密切相关，潜伏期短，个体差异不显著，相对少见，除非收益明显大于风险的药物，才能批准上市。特异质性DILI：具有不可预测性，现临床上较为常见，个体差异显著，与药物剂量常无相关性，动物实验难以复制，临床表现多样化。基于病程分为急性DILI和慢性DILI，急性占绝大多数。慢性指DILI发生6个月后，ALTALPTBil仍持续异常，或门脉高压或慢性肝损伤的影像学和组织学证据。基于受损靶细胞类型分为肝细胞损伤型、混合型、胆汁淤积型和肝血管损伤型，指南新引入「R值」的概念，R=（ALT实测值/ALTULN）/（ALP实测值/ALPULN）。修订的DILI的判断标准如下：1.肝细胞损伤型：ALT≥3ULN且R≥5；2.胆汁淤积型：ALP≥2ULN且R≤2；3.混合型：ALT≥3ULN，ALP≥2ULN，且2R5。若ALT和ALP达不到上述标准，则称为「肝脏生化学检查异常」。实验室、影像和病理检查血清ALT、ALP、GGT和TBil等改变为诊断DILI的主要指标；超声、CT、MRI等常规影像学检查和ERCP在DILI的诊断和鉴别诊断上有重要价值。近年来，陆续报道新的DILI生物标志物（Biomarker），包括与细胞凋亡相关的BM、与细胞坏死相关的BM、线粒体特异性BM、与免疫应答相关的BM、反映胆汁淤积的BM、与药物代谢相关的BM等，然而，除与药物相关的BM外，其他BM对DILI的诊断缺乏特异性，需进一步临床研究证实。当上述检查无法明确是否为DILI时，可行肝活检病理组织学检查。诊断和鉴别诊断诊断要点：1、DILI发病时间差异很大，与用药的关联常较隐蔽，缺乏特异性诊断标志物。因此全面细致地追溯可疑药物应用史和除外其他肝损伤病因，对于建立DILI的诊断至关重要。2、DILI临床诊断目前仍为排他性诊断，需排除其他病因所致肝损伤，如病毒性肝炎、酒精性肝病及其他遗传代谢性原因引起的肝损伤和可能存在的自身免疫性肝损伤等；3、肝活检组织学检查有助于诊断和鉴别诊断。4、在自身免疫性肝炎（AIH）基础上发生的DILI、药物诱导的AIH和伴有自身免疫特征的AIH样DILI（AL-DILI）常难以鉴别。应详细采集用药史和分析自身免疫指标，动态观察临床治疗应答及免疫抑制剂停药后的反应，必要时行肝组织学检查加以鉴别。5、有基础肝病背景或存在多种肝损伤病因的患者，应用具有潜在肝毒性的药物时应注意更密切的监测。诊断DILI时应十分慎重，需排除原有肝病的发作和加重，仔细甄别肝损伤的最可能原因，以便正确治疗DILI严重程度分级：国际上将急性DILI严重程度分为1-5级，结合我国肝衰竭指南，分级如下：0级（无肝损伤），1级（轻度肝损伤），2级（中度肝损伤），3级（重度肝损伤），4级（急性肝衰竭），5级（致命）。规范诊断格式：命名、临床类型、病程、RUCAM评分结果、严重程度分级。如：药物性肝损伤，肝细胞损伤型，急性，RUCAM9分（极可能），严重程度3级。鉴别诊断：应与各型病毒性肝炎、NAFLD、酒精性肝病、AIH、PBC、肝豆状核变性、α1-抗胰蛋白酶缺乏症、血色病等各种疾病鉴别，尤其需注意与经典AIH的鉴别，因两者临床表现类似。DILI的治疗DILI的首要治疗措施是及时停用导致肝损伤的可疑药物，对固有型DILI可停药或减少剂量；此外，由于目前无证据显示2种或以上抗炎保肝药物对DILI有更好的疗效，因此，本指南不推荐2种或以上抗炎保肝药物联用。为避免贸然停药可能导致原发疾病加重的风险，FDA药物临床试验中的停药标准可供参考（出现下列情况之一）：（1）血清ALT或AST＞8ULN；（2）ALT或AST＞5ULN，持续2周；（3）ALT或AST＞3ULN，且TBil＞2ULN或INR＞1.5；（4）ALT或AST＞3ULN，伴疲劳及消化道症状等逐渐加重，和/或嗜酸性粒细胞增多（＞5％）。轻度DILI停药后迅速恢复，重度需保肝药物治疗，对成人药物性ALF和SALF早期，建议尽早选用N-乙酰半胱氨酸（NAC）清除自由基。视病情可按50～150mg/(kg·d)给药，疗程至少3d（1A）。对于儿童药物性ALF/SALF，暂不推荐应用NAC（B2）。糖皮质激素应用于DILI的治疗应十分谨慎，需严格掌握适应证，充分权衡治疗获益和可能的风险。宜用于治疗免疫机制介导的DILI。伴有自身免疫特征的AIH样DILI（AL-DILI）多对糖皮质激素治疗应答良好，且在停用糖皮质激素后不易复发。异甘草酸镁可用于治疗ALT明显升高的急性肝细胞型或混合型DILI经验表明，轻-中度肝细胞损伤型和混合型DILI，炎症较重者可试用双环醇和甘草酸制剂（甘草酸二铵肠溶胶囊或复方甘草酸苷等）；炎症较轻者，可试用水飞蓟素；胆汁淤积型DILI可选用熊去氧胆酸（UDCA）或腺苷蛋氨酸（SAMe），上述药物亦缺乏RCT证实。不推荐2种以上保肝抗炎药物联合应用，也不推荐预防性用药来减少DILI的发生，对于出现肝性脑病和严重凝血功能障碍的急性/亚急性肝衰竭，以及失代偿性肝硬化等重症患者，可考虑肝移植。DILI预后Hy’s法则：若一种药物在临床Ⅲ期试验中有患者出现血清ALT或AST〉3ULN和TBil对判断DILI〉2ULN的肝细胞性黄疸，则约为10%可发展为ALF。Hy’s法则对判断DILI预后有重要参考价值。若在临床试验数据库中发现符合Hy’s法则的案例，应高度重视相关药物的肝毒性问题。DILI的预防、管理与展望临床医师应严格按照病情需要和药品说明书处方用药，充分注意药物配伍原则和配伍禁忌。加强针对公众的健康教育和风险管理，警惕TCM-NM-HP-DS的潜在不良反应，促使改变其安全无毒的错误观念，警惕民间偏方、验方及有毒植物等的肝毒性