抗菌素相关性腹泻

抗生素相关性腹泻（Antibioticassociateddiarrhea，AAD)概述•抗生素相关性腹泻（Antibioticassociateddiarrhea,AAD）•伴随着抗生素的使用而发生的无法用其他原因解释的腹泻。•抗生素相关性肠炎（Antibioticassociatedcolitis,AAC)•因接受抗生素治疗而引起的一系列严重程度不同、以腹泻为主要症状的肠道菌群失调症的总称。•伪膜性肠炎(Pseudomembranouscolitis,PMC)•艰难梭菌（难辨梭状杆菌）引起的肠炎，以形成“伪膜”为特征。•700多种药物可引起腹泻，其中25%腹泻是抗生素引起的。•AAD的发病率因人群及抗生素种类的差异而不同，一般认为在5%-25%。病因及发病机制•肠道正常菌群遭到破坏•胃肠蠕动加快•肠道黏膜损害抗生素直接引起肠粘膜损害、肠上皮纤毛萎缩、细胞内酶活性降低——氨基糖苷类、多粘菌素、四环素、新霉素、杆菌肽吸收不良性腹泻胃动素受体激动剂——红霉素胃肠蠕动增快动力性腹泻肠道菌群失调正常菌群破坏，代谢功能受损病原微生物异常增殖糖类吸收不良渗透性腹泻艰难梭菌（10%-25%AAD，所有PMC）金葡菌/MRSA、产气荚膜杆菌、念珠菌…毒素A毒素B水、电解质的分泌分泌性腹泻上皮细胞破坏、炎症渗出渗出性腹泻肠毒素？AAD的发病机制艰难梭菌（Clostridiumdifficile)•1977年Bartlett、Gorge从PMC患者粪便中分离出艰难梭菌•专性厌氧革兰阳性芽孢杆菌；产生两种毒素•肠毒素（毒素A）：粘膜上皮细胞的cAMP系统使水和盐分泌增加导致分泌性腹泻，甚至引起粘膜出血•细胞毒素（毒素B）：直接损伤肠壁细胞，引起炎症•芽孢存活时间长，少量即可致感染；易于传播•对低浓度的甲硝唑和万古霉素敏感，对头孢菌素耐药AAD的危险因素•抗生素：几乎所有的抗生素均可导致AAD•广谱抗生素较窄谱易发（10-70倍）•林可霉素、氯洁霉素人工合成青霉素头孢菌素•二、三代头孢菌素易发；喹诺酮类也可引起AAD•肠内高浓度的抗生素易发AAD•联合应用、疗程长，AAD发生率高•患者因素•高龄（≧60岁）、危重疾病、APACHEII评分高•住院时间长、免疫力低下（肿瘤化疗、移植、长期卧床）•血清中拮抗A毒素的IgG抗体水平低•医疗干预措施：机械通气、透析、肠内营养•药物：抗肠蠕动药物、抑酸剂等•其他：环境、医务人员手污染、电子直肠体温计艰难梭菌相关腹泻（CDAD）的危险因素•应用抗菌药物：导致患者对难辨梭状芽胞杆菌易感•宿主接触产毒素的难辨梭状芽胞杆菌•难辨梭状芽胞杆菌的毒力、抗菌药物种类及使用时间或宿主的免疫反应感染CD住院抗生素治疗住院抗生素治疗感染CDA：B：病人病人无症状携带者无症状携带者CDADCDADAAD的临床表现•分型：•单纯腹泻型、结肠炎型、出血性结肠炎型、伪膜性结肠炎型及暴发性结肠炎型•轻、中、重型和暴发型•主要症状：腹泻•不成形软便、水样便或粘液便，有特殊气味•大便次数2-20次/日•很少带血，1/4患者便潜血阳性•伴随症状：腹胀、腹痛、发热、厌食、精神不振•并发症：中毒性巨结肠、腹水、麻痹性肠梗阻诊断•临床诊断：近期曾应用或正在应用抗生素，出现腹泻，可伴大便性状改变如水样便、血便、粘液脓血便或见斑块条索状伪膜，可合并下列情况之一:•发热≥38℃。•腹痛或腹部压痛、反跳痛。•周围血白细胞升高。•病原学诊断：临床诊断基础上，符合下述三条之一即可诊断。•大便涂片有菌群失调或培养发现有意义的优势菌群。•如情况许可时作纤维结肠镜检查见肠壁充血、水肿、出血，或见到2mm-20mm灰黄(白)色斑块伪膜•细菌毒素测定证实。•说明：1．急性腹泻次数≥3次/24小时。2．应排除慢性肠炎急性发作或急性胃肠道感染及非感染性原因所致的腹泻。医院感染诊断标准(试行)2001CDAD的诊断标准•临床标准：•腹泻：≧6次/36h，水样便或不成形便；≧3次/24h，不成形便，至少持续2天；≧8次/48h不成形便无其他已知原因的腹泻•实验室诊断：•观察到结肠伪膜•粪便中检测到毒素A或B•粪便培养产毒性艰难梭菌阳性•过去8周应用抗生素史，但非必需条件口服甲硝唑或万古霉素治疗有效支持CDAD诊断美国卫生与流行病学会诊断标准，1995内镜表现伪膜性肠炎伪膜性肠炎CDAD诊断方法的评价方法敏感性特异性评价内镜51%-100%诊断PMC艰难梭菌培养89%-100%84%-100%最敏感，确定病原菌毒性可提高其特异性细胞培养毒素实验63%-99%75%-100%结合临床诊断CDAD，特异性高，但敏感性不如培养EIA毒素实验63%-99%75%-100%结合临床诊断CDAD，快速，但敏感性不如培养和细胞培养毒素实验艰难梭菌抗原乳胶凝集实验58%-92%80%-96%快速，但敏感性和特异性不如其他检查PCR毒素基因检测未确定未确定研究性实验治疗•停用相关抗生素•床旁隔离•抗难辨梭状芽胞杆菌治疗•甲硝唑：250－500mg，tid，7－14天，重症静点500mg，q6h；•万古霉素：适用于中－重度病人，125－500mg，qid，7－14天；•杆菌肽：25000u，qid，7－14天。多用于上述药无效或复发者。•褐霉素（furidicacid）:文献报道用褐霉素治疗PMC，每天0.5-1.5g，症状缓解;作用与万古霉素相近。•吸附难辨梭状芽胞杆菌毒素：消胆胺•扶植肠道正常菌群•抗休克与全身治疗临床用药选择•甲硝唑•首选，250-500mg，tid-qid;7-14天，有效率95%•p.o（轻、中度）；iv(重度)•小肠上段吸收。正常受试粪便中药物含量很低；结肠炎时，肠粘膜通透性增加，可经血流抵达结肠•万古霉素•首选口服用药（口服不易吸收，肠腔中药物浓度高，副作用少）；125－500mg，qid;7-14天；有效率95％－100%•适用于不能耐受甲硝唑或治疗失败、重症患者的治疗•微生态制剂•影响肠道局部吞噬细胞功能、增强免疫应答、影响致病菌在肠道定植•AAD的辅助治疗手段CDAD的复发•复发率：5%-20%•复发病例的治疗•初次复发：甲硝唑或万古霉素10-14天；•再次复发：万古霉素125mg,q6h-q3d,疗程7天•反复复发：甲硝唑/万古霉素+布拉酵母菌；万古霉素+考来烯胺万古霉素+利福平免疫球蛋白、微生态制剂非产毒艰难梭菌菌株预防•合理应用抗生素•避免医源性及交叉感染•预防艰难梭菌的水平传播•防护措施：用手套、吸收、专用房间或分组隔离•环境清洁、消毒或应用一次性使用物品（房间、便桶、直肠体温计、内镜）•发生传播时疾病的预防•限制抗菌药物的使用•接受抗菌药患者的预防性治疗（S.boulardii、乳酸杆菌、无毒性艰难梭菌)