肺部真菌感染

肺部真菌感染北京儿童医院赵顺英概述真菌是一类真核细胞微生物，根据形态，可将真菌分为单细胞类和多细胞类。单细胞类真菌：为卵圆形或圆形，以出芽方式增殖，不具有有性生殖孢子，革蓝氏染色阴性。有念珠菌属和新型隐球菌。多细胞类真菌：属霉菌组，由菌丝和孢子组成，主要有曲霉菌属和毛霉菌属两大类。曲霉菌肺炎分为18个群132个种和18个变种，绝大多数为非致病菌，已报道引起人类致病者有以下几种：烟曲霉、黄曲霉、黑曲霉、土曲霉、构巢曲霉等，其中以烟曲霉最常见。在各种曲霉病中，可为单一感染，也可两种以上曲霉合并感染。较严重的病例，常伴有细菌、病毒以及其他真菌感染。我们病例有与绿脓混合感染;烟曲霉和土曲霉合并感染.本病为外源性感染，主要是吸入大量曲霉菌孢子引起,再侵入血流播散至全身各器官,发生播散性曲霉菌病。其次是皮肤创伤性接种。侵袭性肺曲霉菌病定义：肺组织存在曲霉菌。病程：分急性和慢性。病程在1个月之内，为急性肺曲霉菌病；病程超过1个月时为慢性肺曲霉菌病。侵袭性肺曲霉菌病发病机制曲霉菌菌丝由中性粒细胞吞噬,孢子由巨噬细胞吞噬。菌丝和孢子以及毒素诱发机体：炎症脓肿、坏死急性阶段肉芽肿形成：慢性阶段这些表现可相互交叉，决定了临床和影像学的表现。免疫功能状态和基础疾病急性和慢性肺部曲霉菌病的发生与机体免疫状态和基础疾病有关。国外文献报道一些急性和慢性肺部曲霉菌病患者，尤其是慢性患者，他们的体液和细胞免疫功能正常、中性粒细胞数量正常、病前无基础疾病史者，其中包括2例儿童。***我们病例有基础疾病史、多数免疫检查正常.临床表现主要表现为发热、咳嗽，病变广泛或严重时可出现呼吸困难，肺部可出现湿性罗音。急性者症状呈持续性，慢性者症状可持续，也可间断。临床表现与其他原因肺炎、肺脓肿、肺结核相似。影像学表现（1）急性肺部曲霉菌病（根据我们的病例总结）为双肺弥漫性实变影、云絮影、斑片影。另外，也可出现多发空洞，空洞内可见高密度阴影（似曲霉菌球）。影像学表现（2）慢性肺部曲霉菌病：（根据我们的病例总结）早期表现：多发或单发小炎性结节。共同表现：大叶实变伴胸膜肥厚，实变区内有空洞（故又称慢性坏死性肺曲霉菌病）。可有“晕轮征”。进展时：双肺实变,甚至多叶实变。空洞内可见高密度阴影（似曲霉菌球），偶尔在高密度阴影内还可见到许多类似钙化阴影，此征仅见于曲霉菌感染。实验室检查12例病人外周血白细胞和中性粒细胞增高，血沉和CRP升高。病理表现（根据我们的病例资料）急性肺曲霉菌病：肺组织坏死、炎细胞浸润、血管受累，肺组织和血管有菌丝存在。慢性肺曲霉菌病：肺组织坏死、炎细胞浸润、肉芽肿，与结核病和其他肉芽肿性疾病相似。***慢性肺曲霉菌病特点为肺组织损伤显著，但曲霉菌成分仅少量，或菌丝发生变型，故称半侵袭性肺曲霉菌病，容易漏诊。我们有1例肺病理漏诊。病原学检查镜检：直接镜检：（痰液等标本加几滴10%氢氧化钾处理后）见到特征性的曲霉菌菌丝。。染色镜检：痰液等标本，PAS染色后曲霉菌菌丝更清楚。肺组织HE或PAS染色可发现菌丝。培养：正常人上呼吸道可有曲霉菌的一过性定植，一次痰液培养阳性不能诊断，多种途径或多次分离出同一菌种，才有诊断意义。曲霉显微镜下形态学诊断肺组织中发现曲霉菌成分，组织培养有曲霉菌生长,确诊；2次以上痰液培养发现曲霉菌生长；或痰液、BALF或其他部位标本同时培养均有曲霉菌生长,除外其他感染,抗曲霉菌治疗有效，临床诊断;若病人存在肺曲霉菌感染的诱因，临床和影像表现典型，抗曲霉菌治疗有效，可疑诊断。预后急性恶化为播散性曲霉菌病。慢性肺曲霉菌病进展缓慢，最后波及到整个肺或双肺、纵隔、胸壁等。也可转化为急性曲霉菌肺炎，引起播散性曲霉菌病。隐球菌肺炎隐球菌属包括17种和8个变种。致病菌主要是新型隐球菌，其他还有浅黄隐球菌、浅白隐球菌和罗伦隐球菌等，但很少见。感染途径（1）吸入空气中的孢子，此为主要的途径，隐球菌孢子到达肺部引起肺部感染，继而播至全身。（2）创伤性皮肤接种。（3）摄入带菌的食物，经肠道播散至全身引起感染。新生隐球菌感染多见于免疫功能抑制者，但也可发生在免疫功能正常者。绝大多数有接触鸽子史。此外，山羊鸡等家禽也可能为传染源。临床表现肺隐球菌病的症状可以是急性或亚急性表现，包括咳嗽、胸痛、咳痰、血丝痰或咯血。常伴有低热、乏力、体重下降，严重病例可有高热、呼吸困难。体检可有干、湿罗音。影像学表现（1）胸膜下纤维结节，通常直径小于1cm；（2）隐球菌结节或大的肉芽肿，直径可达6cm或更大；（3）浸润阴影：有时伴有胸膜炎，肺门淋巴结肿大或支气管周围浸润，肺门可有广泛的阴影，与肺结核相似；（4）两肺粟粒性播散。我们收治病例:急慢性起病实验室检查发生播散时,外周血白细胞和中性粒细胞增高，血沉和CRP升高。病原学检查镜检墨汁染色见到特征性的孢子,厚荚膜。培养抗原检测脑脊液、血清、BALF测定，较培养和染色敏感，特异性好。隐球菌病—多核巨细胞内见隐球菌小体CapsuleSpore六胺银染色见隐球菌小体念珠菌肺炎念珠菌属酵母样组，以白色念珠菌，热带念珠菌最为常见，致病力最强。其他少见者尚有克柔氏念珠菌，近平滑念珠菌，伪热念珠菌，高里氏念珠菌等念珠菌属人类的正常菌群之一，一般在胃肠道、阴道和口腔粘膜中寄居，在机体免疫功能低下时或某些有利于菌繁殖、出芽等情况下即可转化为致病菌而使人类感染。念珠菌是内源性条件致病菌。临床表现急性期表现为化脓性，慢性期为肉芽肿性。有发热、咳嗽、痰可呈粘稠胶胨样，带血，可伴有喘息。根据我们收治的病例分析，绝大多数念珠菌呼吸道感染或继发于肺部其他病原感染后，如细菌、病毒。或为免疫功能缺陷者，分泌型IgA低、IgM增高症、慢性肉芽肿、联合免疫缺陷症，个别病人体液和细胞免疫正常。影像学检查X线显示大片状阴影，可波及整个肺叶或两肺，肺部病变易于融合而成广泛实变，常累及2个肺叶以上，一般不侵犯肺尖，有些病变向周围发展而另一些病灶有消散现象。如为血型播散，肺内呈小结节或大小不等的融合结节或是至浸润，有些病例类似粟粒性肺结核，慢性病例由于肉芽肿形成，病灶可呈肿块或结节型。病原学检查涂片：来自机体内部的标本检查到菌丝或孢子时应考虑念珠菌感染的可能。如在口腔、阴道等粘膜部位只见酵母相，应进一步作培养鉴定。如同时有大量菌丝存在提示念珠菌为致病状态。在支气管-肺泡灌洗液中有酵母样真菌时应除外隐球菌、组织胞浆菌病。培养：沙堡氏琼脂培养基。念珠菌直接镜检假菌丝和芽孢侵袭性念珠菌感染的危险因素•使用3种抗生素•广谱抗生素使用4d•入住ICU4d•机械通气48小时•APACHEII评分10•腹部手术•中心静脉插管•全胃肠外营养（TPN）•组织损伤或坏死•粒细胞减少•免疫抑制•化疗•放疗•癌症（尤其血液恶性肿瘤）•皮质类固醇使用•糖尿病•念珠菌定植2处•念珠菌尿(105/ml)APACHE=急性生理和慢性健康评分Edwards.In:PrinciplesandPracticeofInfectiousDiseases.1990.可能疑及念珠菌感染的临床迹象•对可疑细菌感染抗菌治疗无效的发热•病原菌未能证实的长期发热•粒细胞减少患者的发热•鹅口疮•不典型的肺部浸润•持续严重腹胀伴难以控制发热•原因不明的肝功能衰竭•脓毒血症或菌血症不典型的症状•干咳或哮喘•发热皮疹肌肉酸痛•不能解释的长时间低血压（收缩压80mmH2g且2h）并且对扩容复苏无反应。氟康唑•对白念、热带、近平滑敏感；对光滑敏感性低（部分为SDD）；对克柔无作用；曲霉属多耐药•念珠菌、新型隐球菌病，球孢子菌病首选；芽生菌病和组织胞浆菌病推荐使用•口服生物利用度高，方便序贯•临床使用经验丰富，疗效和安全性好，相对价廉氟康唑•无中性粒细胞减少或缺乏，非过多唑类暴露区域，保持对最常见真菌感染的首选干预地位氟康唑治疗临床无效•天然耐药：克柔念，霉菌•高危因素或免疫低下未解除•混合细菌感染•不是真菌感染两性霉素B•金标准，广谱，高度敏感，价廉•不良反应：寒战、高热、全身不适、严重头痛、腹痛、肝衰竭、呼吸困难、室颤……肾脏，常见而严重，累计量4g，不可逆损害两性霉素B脂质复合体•抗菌谱基本等同•不良反应较前减轻，尤其肾毒性•价格差异•毛霉菌氟胞嘧啶•5-FC进入真菌细胞核转化为5-FU•透过血脑屏障最好，但单独用药很容易产生耐药•抗菌谱相对窄•定位：联合用药，最优联合2-AmB治疗新型隐球菌脑膜炎伊曲康唑•对常见曲霉、新型隐球菌、敏感念珠菌具有抗菌活性•对耐氟康唑的念珠菌抗菌效果差异较大，作用不能肯定•组织结合率高99.8%，甲癣；真菌血症•脑脊液、尿路浓度低•胶囊口服吸收差，口服液生物利用度55％；口服制剂不推荐用于深部感染•充血性心力衰竭，肝毒性，神经病变伊曲康唑•中性粒细胞减少或缺乏群体，高度怀疑曲霉菌感染的预防•上述人群中，非危重患者曲霉菌感染的治疗，必须强调静脉用药•明确免疫低下人群中，需要同时cover曲霉和敏感念珠菌的目标预防和非危重患者的早期经验治疗•静脉：Ccr30ml卡泊芬净•作用于真菌细胞壁，安全性好•广谱，侵袭性曲霉病和念珠菌感染•对隐球菌无效，无口服生物活性•尿和CSF中活性很低•在中国无针对念珠菌治疗适应症•肾功能中重度受损患者群伏立康唑：新一代金标准•广谱，全面覆盖，包括足放线病菌和镰孢菌•口服吸收迅速而完全，绝对生物利用度96％，方便序贯•分布容积4.6L/kg，在组织中广泛分布，浓度很高；CSF浓度高•视力障碍、肝功能异常和皮疹。多为轻、中度，罕见中途停药•免疫功能减退的进行性的，可能危及生命的深部真菌感染伏立康唑注册适应症侵袭性曲霉菌病对氟康唑耐药的严重侵袭性念珠菌感染(包括克柔念珠菌)由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染伏立康唑应主要用于治疗免疫缺陷患者中进行性、可能威胁生命的感染伏立康唑说明书。有关预防和治疗的概念•预防：有定植或疾病(真菌感染)证据前普遍应用的保护性治疗•目标预防：有定植或疾病(真菌感染)证据前的针对高危人群的保护性用药•前经验治疗：有危险因素和定植证据或实验室感染依据（如半乳甘露聚糖滴度）但在确认疾病前（无相应临床表现）的治疗。“先发制人式……”关于真菌定植问题•真菌寄生于浅表部位（粘膜、皮肤）•在所有高危因素中真菌定植最重要–发热患者伴多个部位的真菌定植则有一定临床的意义–在同一部位2次或2次以上发现同一真菌，其发生真菌血症的危险性大约是30%-50%–这种危险性的增长随着真菌寄植部位的增多或真菌生长密度增加而增加JosephS.Selectionofpatientsforempiricalantifungaltherapy.PresentedFocusonFungalinfectionsII.2001,4.14-16.WashingtonD.C.U.S.A.AbstractsP25