肺部真菌感染指南解读

四川省人民医院呼吸内科宫帅侵袭性肺部真菌感染因素*广谱抗生素的使用*免疫抑制剂使用和大剂量化疗药物的应用*肿瘤AIDS*器官移植*留置静脉导管2002.免疫缺陷患者侵袭性真菌感染的诊断和治疗原则欧美2005.血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则（草案）中国2006.侵袭性肺部真菌感染的诊断标准和治疗原则（草案）中国2011.ATS成人呼吸及ICU患者真菌感染治疗指南美国呼吸与重症监护宿主因素临床特征微生物学病理组织学临床IPFI时要充分结合宿主因素，除外其他病原体所致的肺部感染或非感染性疾病宿主因素临床特征微生物学病理组织学外周血中性粒细胞减少，中性粒细胞计数＜0.5×109/L,且持续10d；体温＞38℃或＜36℃，并伴有以下情况之一：①之前60d内出现过持续的中性粒细胞减少（10d）；②之前30d内曾接受或正在接受免疫抑制剂治疗；③有侵袭性真菌感染病史；④患有艾滋病；⑤存在移植物抗宿主病的症状和体征；⑥持续应用类固醇激素3周以上；⑦有慢性基础疾病，或外伤、手术后长期住ICU，长期使用机械通气，体内留置导管，全胃肠外营养和长期使用广谱抗生素治疗等。宿主因素临床特征微生物学病理组织学主要特征：⑴侵袭性肺曲霉感染的胸部X线和CT影像学特征为：早期出现胸膜下密度增高的结节实变影，数天后病灶周围可出现晕轮征，约1015d后肺实变区液化、坏死，出现空腔阴影或新月征；⑵肺孢子菌肺炎的胸部CT影像学特征为：两肺出现毛玻璃样肺间质病变征象，伴有低氧血症。次要特征：⑴肺部感染的症状和体征；(2)影像学出现新的肺部浸润影；(3)持续发热96h，经积极的抗菌治疗无效。肺曲霉病CT肺曲霉菌胸片宿主因素临床特征微生物学病理组织学合格痰液经直接镜检发现菌丝，真菌培养2次阳性（包括曲霉属、镰刀霉属、接合菌）；支气管肺泡灌洗液经直接镜检发现菌丝，真菌培养阳性；合格痰液或支气管肺泡灌洗液直接镜检或培养新生隐球菌阳性；支气管肺泡灌洗液或痰液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体血液标本曲霉菌半乳甘露聚糖抗原（简称GM）（ELISA）检测连续2次阳性；血液标本真菌细胞壁成分1,3-β-D葡聚糖（G试验）连续2次阳性；血液、胸液标本隐球菌抗原阳性。血液标本真菌抗体测定作为疾病动态监测指标有临床意义，但不能用于早期诊断啤酒酵母黄曲霉青霉菌白念宿主因素临床特征微生物学病理组织学经皮肺穿刺活检开胸肺活检胸腔镜经支气管粘膜或肺活检病理组织学证据具有确诊价值临床诊断拟诊确诊至少一项宿主因素肺部感染的1项主要或2项次要临床特征以及下列微生物学与组织病理学依据临床诊断IPFI至少1项宿主因素肺部感染的1项或2主要或2项次要临床特征1项微生物检查依据拟诊至少符合1项宿主因素肺部感染的1项主要或2项次要临床特征霉菌：肺组织标本用组织化学或细胞化学方法检出菌丝或球形体（非酵母菌的丝状真菌），并发现伴有相应的肺组织损害。肺组织标本、胸液或血液霉菌培养阳性，但血液中的曲霉菌属和青霉属（除外马尼菲青霉）真菌培养阳性时需结合临床，要排除标本污染。酵母菌肺组织标本用组织化学或细胞化学方法检出酵母菌细胞和（或）假菌丝。肺组织标本、胸液或血液酵母菌培养阳性，或经镜检发现隐球菌。肺孢子菌肺组织标本染色、支气管肺泡灌洗液或痰液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体。宿主因素临床特征微生物学组织病理学确诊＋＋＋＋临床诊断＋＋＋－拟诊＋＋－－注：＊原发性者可无宿主因素，△肺组织、胸液、血液真菌培养阳性（除外肺孢子菌）拟诊IPFI临床诊断IPFI确诊IPFIIPFI防治策略1.一般预防2.靶向预防3.拟诊治疗4.临床诊断治疗5.确诊治疗临床特征微生物学检查组织病理学宿主因素原发性IPFI多见于社区获得性感染，宿主可以没有真菌感染的危险因素，临床过程相对缓和，凶险程度较低，临床处理要求尽可能确诊后选择治疗（确诊治疗）。继发性IPFI大多为医院获得性感染，宿主存在比较明确的真菌感染高危因素，临床过程急骤和凶险，需综合分析和判断，及时行拟诊治疗（经验治疗）或临床诊断治疗。根据危险因素、病情严重程度与缓急推荐处理程序见图1。一般预防靶向预防拟诊治疗临床诊断治疗确诊治疗·高危患者防止真菌经呼吸道传播无发病时保护环境发病时加强监测，评价，加强保护环境。室内消毒。当艾滋病患者外周血CD4＋200/µl或出现口咽部念珠菌病时应用复方磺胺甲唑（SMZ－TMP）预防肺孢子菌肺炎。推荐方案：口服SMZ-TMP2片（每片含SMZ400mg、TMP80mg），1次/d。疗程持续至外周血CD4＋200/µl后3个月。当外周血CD4＋50/µl时亦可用氟康唑或伊曲康唑口服预防隐球菌病。对异体或自体HSCT受者推荐口服SMZ-TMP2片，1次/d，预防性用药。于移植前2～3周开始服药，至植入后6个月；若持续接受免疫抑制剂或慢性移植物抗宿主病患者，预防用药应予继续。对实体器官移植受者，术后可用氟康唑100mg/d，或伊曲康唑口服液200mg/d，预防真菌感染，疗程视病情而定。即所谓经验性治疗综合考虑安全有效广谱效价比等因素选择抗真菌药物每两周一次胸片或者CT或者真菌培养或真菌抗原检测如果发现阳性结果立即抗真菌治疗，药物选择按照培养出的真菌而定。针对真菌种类进行特异性抗真菌治疗。药物选择要参考药物抗菌谱、药理学特点、真菌种类、临床病情和患者耐受性等因素后选定。侵袭性肺曲霉病39.5%肺隐球菌病34.2%肺毛霉病支气管-肺念珠菌病较少肺孢子菌肺炎呼吸内科学2011.1.11.免疫功能正常宿主（1）变应性支气管肺曲霉菌病（2）曲霉球：（3）曲霉菌相关的过敏性肺炎2.免疫功能低下宿主（1）侵袭性肺曲霉菌病：（2）慢性坏死性肺曲霉菌病：通常，伊曲康唑200mgbid连续使用16周可以减少ABPA患者的糖皮质激素使用ABPA患者推荐泼尼松（或其他等价的糖皮质激素）起始剂量0.5mg/kg/d，根据症状改善情况逐渐减量。ABPA急性发作者，推荐使用泼尼松0.5～1.0mg/kg/d治疗1～2周，之后6～12周在临床缓解的前提下使用泼尼松0.5mg/kg，隔天1次常规监测血清IgE水平，连续监测肺功能及影像学；当影像学出现肺部浸润、粘液栓、纤维化或支气管扩张加重时，建议调整糖皮质激素剂量。对于变应性支气管肺曲霉菌病，予泼尼松治疗（AI）；若仍有多次哮喘急性发作，建议予长期皮质激素治疗，剂量＞7.5mg/d（BⅢ）；亦可予伊曲康唑（200mg，bid）治疗16周（BI）。肺部曲霉球的患者一般推荐不使用抗真菌药物。怀疑同时存在半侵袭性疾病可能的患者中使用抗真菌药物在使用免疫抑制剂的情况下曲霉球可能发展为慢性坏死性（“半侵袭性”）肺病。曲霉球患者合并大量咯血时，推荐急诊支气管动脉栓塞。在一些有大量咯血的肺曲霉球患者，建议必要时行手术切除局部病灶并控制大咯血。环境中接触曲菌属可能引发过敏性肺炎。偶尔慢性过敏性肺炎类似与普通型间质性肺炎，并可能进展为肺纤维化。当疑有过敏性肺炎时，如果血清中检出曲菌属抗体，则提示既往有曲菌接触史。对于过敏性肺炎患者，指南不推荐使用抗真菌治疗。建议这些患者应尽量避免暴露于曲霉，并且在必要时使用糖皮质激素治疗，最大可用量至60mg/d，1个月后逐渐减量。①首日静脉伏立康唑6mg/kgq12h，随后4mg/kgq12h直至临床改善，随后口服伏立康唑200mgq12h（推荐）或口服伊曲康唑400～600mg/d直到所有临床表现和影像学表现都消失或稳定；或者②静脉两性霉素B脂质体3～5mg/kg/d直到临床改善，随后口服伏立康唑200mgq12h（推荐）或口服伊曲康唑400～600mg/d直到所有临床表现和影像学表现都消失或稳定。使用两性霉素B脂质体的最大意义在于减少肾脏毒性，从而可以更长期的使用大剂量两性霉素B。监测血清中的半乳甘露聚糖(GM)水平有利于判断治疗效果和预后。对于最初强有力的抗真菌药物治疗失败的难治性侵袭性肺曲霉菌病患者，以及有局部病灶者，建议考虑手术切除。如有可能，逆转患者的免疫抑制状态如中性粒细胞减少，对成功治疗曲霉菌感染很有必要。一线治疗失败需要二线治疗时，指南建议：①首日静脉卡泊芬净70mg，然后50mg/d静脉用药；或静脉米卡芬净100～150mg/d直到病情改善，随后口服伏立康唑200mgq12h或口服伊曲康唑400～600mg/d直到疾病治愈。或者，②初始口服泊沙康唑200mgqid，疾病稳定后400mgbid口服。轻度至中度慢性坏死性肺曲霉菌病患者，指南建议使用伏立康唑（200mgq12h）或伊曲康唑（400～600mg/d）直到所有临床及影像学表现均消失或稳定。如果临床表现严重，则初始治疗参照侵袭性疾病，选择两性霉素B脂质体或静脉伏立康唑。根据疾病严重程度、病灶相关的局部结构及对抗菌治疗的反应来决定后果是否手术切除。对于那些有患侵袭性真菌感染高危因素的选择性患者，如造血干细胞移植（HSCT）受体及其他患血液系统恶性肿瘤的患者，尤其是有严重中性粒细胞减少的患者，建议预防性使用一些抗曲霉菌药物。最新资料支持使用口服泊沙康唑200mgtid，同时予以口服或静脉营养支持，直到中性粒细胞减少恢复，临床情况缓解为止。其他可使用的预防途径包括应用伊曲康唑、米卡芬净和吸入两性霉素B脂质体。最常见病因为新型隐球菌，新型隐球菌多在免疫功能低下的患者中致病，AIDS患者尤其容易感染。隐球菌感染最严重、最常见的临床表现为脑膜炎，但肺部感染在免疫功能正常或免疫功能低下的患者也可发生。免疫功能正常患者肺部隐球菌感染可表现为无症状的隐球菌定植，患者一般都有基础的肺部结构性疾病。有症状的肺部疾患可表现为肺部结节、包块或间质性肺炎。在真菌负荷量很大的病例也可出现胸腔积液、纵膈肺门淋巴结肿大甚至严重的ARDS免疫功能减退的患者，包括实体肿瘤、血液系统肿瘤接受化疗或单克隆抗体治疗者，实体器官移植者或炎性疾病如结节病等接受糖皮质激素治疗者，以及糖尿病患者都易感染隐球菌。单抗类制剂也会导致隐球菌感染率升高。概述疾病表现推荐治疗备注定植不需特殊的抗真菌治疗轻微的局灶性肺疾病氟康唑（400mg/d治疗6月）如疗效不彻底可能需延长治疗时间伊曲康唑（400mg/d治疗6月）中枢神经系统或播散性疾病两性霉素B（0.7～1.0mg/kg/d）±氟胞嘧啶（100mg/kg/d）治疗2周，随后改为氟康唑或伊曲康唑（400mg/d治疗10周）两性霉素B（0.7～1.0mg/kg/d）±氟胞嘧啶（100mg/kg/d）治疗6～10周免疫功能健全的隐球菌病患者的治疗播散性隐球菌病或中枢神经系统（CNS）感染患者推荐用两性霉素B（0.7～1.0mg/kg/d）+氟胞嘧啶（100mg/kg/d）2周，随后改为氟康唑或伊曲康唑（400mg/d）治疗8～10周。不能使用唑类药物者也可选择两性霉素B（0.7～1.0mg/kg/d）+氟胞嘧啶（100mg/kg/d）治疗6～10周。临床上使用氟胞嘧啶时，如果可以监测血药浓度，则应该根据血药浓度调整剂量对播散性隐球菌病或CNS受累的患者不推荐单一唑类药物治疗。对氟康唑和伊曲康唑无效的难治性病例建议根据病例的具体情况选择伏立康唑或泊沙康唑作为二线治疗药物。AIDS且CD4+T细胞计数小于200/μl的播散性隐球菌病或CNS感染者，建议氟康唑200mg/d的治疗可无限期延长，直至前述的一线治疗成功，或CD4+T细胞计数大于200/μl，HIVRNA持续三个月检测不到，患者病情稳定达1～2年,才能停止治疗。通常为避免发生免疫重建综合征（IRS)，抗逆转录病毒治疗应推迟到抗隐球菌治疗开始8～10周后。需指出某些新一代的抗真菌药物在治疗隐球菌感染中的疗效还没有获得证实棘球白素（如：卡泊芬净）对隐球菌属无活性，不应该用于隐球菌感染的治疗。疾病表现：培养阳性、无症状或轻微的肺部疾病推荐治疗：氟康唑（4