利尿药和口服降血糖药物

1、第十章利尿药及合成降血糖药物Diuretics&SyntheticHypoglycemicDrugsIntroduction从磺酰胺类的化合物发展–磺胺类利尿药–磺胺类降血糖药物第一节口服降血糖药OralHypoglycemicDrugs糖尿病DiabetesMellitus胰岛素(Insulin)分泌不足或作用减低导致碳水化合物、脂肪及蛋白质代谢异常，以慢性高血糖为主要表现的一组综合征–“三多一少”多尿、多饮、多食，消瘦糖尿病分类原发性糖尿病–I型糖尿病–胰岛素依赖型糖尿病–Insulindependentdiabetesmellitus）II型糖尿病–非胰岛素依赖型糖尿病NIDDM–约90%以上的糖尿病人属非胰岛素依赖型糖尿病–主要的治疗手段----口服降糖药口服降糖药的作用机制促进胰岛素分泌剂——磺酰脲类增加外周葡萄糖利用的药物——双胍类胰岛素分泌模式调节剂——苯丙氨酸类胰岛素增敏剂——噻唑烷二酮类减少肠道吸收葡萄糖的药物——α-葡萄糖苷酶抑制剂改善糖尿病并发症的药物甲苯磺丁脲Tolbutamide,D-860,甲糖宁，雷司的浓,甲磺丁脲甲基-N-。

2、〔（丁氨基）羰基〕苯磺酰胺发现1942年，Janbon等用磺胺异丙基噻二唑治疗伤寒病（IPTD，2254RP），病人出现低血糖反应1955年氨磺丁脲（Carbutamide）首先作为降糖药使用–因有骨髓抑制及肝毒性而停用合成由正丁醇氯化、胺化、成盐后，与对甲苯磺酰脲缩合来制备理化性质*酸性*鉴定酸性磺酰脲结构–可溶于氢氧化钠溶液可用酸碱滴定法进行含量测定鉴定脲在酸性液中受热易水解–析出对甲苯磺酰胺沉淀m.p.138℃硫酸正丁胺用氢氧化钠溶液加热–产生正丁胺的臭味磺酰脲类的降糖作用机制刺激胰岛素分泌，减少肝脏对胰岛素的清除长期使用能改善外周组织胰岛素敏感性–增加胰岛素受体数量–增加胰岛素与其受体的结合减少肝糖产生–增加肌肉细胞内葡萄糖的转运–增加糖原合成酶的活性特异性地抑制胰岛β细胞上的K-ATP通道，使其关闭，β细胞去极化，钾通道关闭，钾离子停止内流，钙通道打开，钙离子内流，从而促进胰岛素分泌tolbutamide作用特点降糖作用较弱但安全有效–罕有急性毒性作用用于治疗轻中度II型糖尿病–尤其是老年糖尿病人注射剂用于诊断胰岛素瘤第二代磺酰脲类口服降糖。

3、药降糖作用更好、副作用更少因而用量较小glibenclamide代谢特点代谢产物:反式-4-羟基格列本脲和顺式-3-羟基格列本脲–代谢产物一半由胆汁经肠道，一半由肾脏排泄。代谢产物仍有生物活性–肾功能不良者因排除减慢可能导致低血糖，尤其老年患者要慎用优降糖那格列奈nateglinide化学名：N-（反式-4-异丙基环己基-1-羰基）-D-苯丙氨酸CH3CH3ONHOHORS那格列奈nateglinide多晶型化合物，H型、B型和S型，其中有活性的为H型。代谢物：均为异丙基氧化产物，几乎均无活性胰岛素促进剂：与SUR-1受体结合，促进K-ATP关闭，抑制K外流，胞内Ca浓度增加，胞吐作用释放胰岛素。那格列奈nateglinide优点：对胰岛SUR-1和K-ATP通道选择性高，安全性高；快开-快闭；对血糖水平敏感，增强高血糖条件活性；对代谢更具耐受力；无去敏作用胰岛素分泌模式调节剂/餐时血糖调节剂同类物：瑞格列奈（心脏毒性高）和米格列奈（早期及轻度一线药物）罗格列酮rosiglitazone化学名：5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2,4-。

4、噻唑烷二酮NNOCH3NHSOO罗格列酮rosiglitazone胰岛素增敏剂（噻唑烷二酮）作用机制：激动过氧化物酶体-增殖体活化受体（PPAR），增加肝、脂肪、骨细胞等对胰岛素的敏感性，促进血糖的摄取、转运和氧化。适用于：2型糖尿病患者饮食管理和运动治疗—血糖其他药物和胰岛素欠佳盐酸二甲双胍MetforminHydrochloride1，1-二甲基双胍盐酸盐发现50s发现苯乙双胍的降糖作用陆续上市Metformin和丁福明（Buformin）–Phenformin因发生乳酸性酸中毒，已较少使用–广泛使用Metformin肥胖伴胰岛素抵抗的II型糖尿病人的首选药合成由氯化二甲基铵和双氰胺缩合酸碱性高于一般脂肪胺的强碱性–pKa值为12.4盐酸盐的1%水溶液的pH为6.68–呈近中性鉴别显氯化物的鉴别反应加10%亚硝基铁氰化钠溶液-铁氰化钾试液-10%氢氧化钠溶液–3分钟内溶液呈红色双胍类的降糖机制不是促进胰岛素的分泌–与磺酰脲类不同增加葡萄糖的无氧酵解和利用–增加骨骼肌和脂肪组织的葡萄糖氧化和代谢–减少肠道对葡萄糖的吸收，利于降低餐后血糖–能抑制。

5、肝糖的产生和输出，利于控制空腹血糖–能改善外周组织胰岛素与其受体的结合和作用吸收与代谢吸收快，半衰期短（1.5~2.8小时）很少在肝脏代谢，也不与血浆蛋白结合几乎全部以原形由尿排出–因此肾功能损害者禁用–老年人慎用主要学习内容重点药物甲苯磺丁脲、格列苯脲、二甲双胍口服降糖药的分类各类药物的结构特点各类药物的作用机制利尿药Diuretics利尿药常作为抗高血压用药降低血容量–排钠利水长期服用利尿药后，使β2受体密度下降40％，–使交感神经所产生的血管收缩作用的敏感性降低–原发性高血压患者的肾上腺β2受体可达正常人的2倍间接使细胞内Na+降低–阻止高血压患者的钠、钙交换倒流,也调节了血压作用机理-原尿的重吸收直接影响–影响K+、Na+、Cl-等各种电解质的浓度和组成比例间接影响–作用于某些酶和受体–导致尿量增加–肾脏加快对尿的排泄利尿药分类（1）渗透性利尿药（2）碳酸酐酶抑制剂（3）髓袢升支利尿药（4）保钾利尿药高效利尿药中效利尿药低效利尿药主要内容一、渗透利尿药–甘露醇二、碳酸酐酶抑制剂–乙酰唑胺–氢氯噻嗪*三、髓袢升支利尿药–呋噻米*依他尼酸四。

6、、保钾利尿药–螺内酯氨苯喋啶一、渗透利尿药形成高渗，阻止重吸收–不易代谢的低分子量的化合物–能过滤通过肾小球到肾小管–不再被重吸收多羟基化合物（异山梨醇）糖（葡萄糖、蔗糖）甘露醇D-Mannitol作用特点D-Mannitol口服不吸收，注射后血浆渗透压升高–使组织脱水，能降低颅内压和眼内压–在体内不代谢经肾小球滤过后几乎不为肾小管再吸收–在肾小管保持足够水分以维持渗透平衡–导致水和电解质经肾脏排出体外–产生脱水和利尿作用不良反应体液电解质失调等气温较低时析出结晶可发生组织肿胀或坏死–注射时漏出血管外二、碳酸酐酶抑制剂促进Na+的重吸收–H+在肾小管与Na+交换抑制碳酸酐酶作用，导致Na+浓度增加机体维持渗透压，也增加了排尿量乙酰唑胺Acetazolamide发现-磺胺的副作用现象：–凡服用磺胺的动物或人的尿中Na+、K+及pH值都比正常高–食用过磺胺的母鸡易产软壳蛋􀁺母鸡无足够的碳酸钙解释：–磺胺基团与碳酸离子结构相似,可竞争性抑制机体内的碳酸酐酶作用治疗–青光眼、脑水肿–与汞剂合用消除心力衰竭性水肿可口服使用使用时间长达8~12hr。

7、Acetazolamide抑制碳酸酐酶的能力是磺胺药物的1000倍1953始用于临床为第一个非汞利尿剂不良反应发生酸中毒–长时间使用碳酸酐酶抑制剂，使尿液更碱化–体液酸性上升碳酸酐酶抑制剂失去利尿作用–直到体内重新达到酸碱平衡利尿作用有限氢氯噻嗪Hydrochlorothiazide双氢克尿噻6-氯-3,4-二氢-2H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1,1-二氧化物发现(1)磺胺化合物有利尿作用间位再引入磺酰胺基团后–排Na+和Cl-的作用显著增强发现(2)在苯核上引入Cl-和NH2后，可进一步增加活性–弱的碳酸酐酶抑制剂当NH2被酰化后，意外地环合成苯并噻二嗪类合成理化性质1，酸性2，固体稳定3，水解性4，鉴别反应酸性pKa(HA)=7.0,9.2–易溶于碱水溶液如NaOH和氨水中，有机碱和正丁胺磺酰基的吸电子效应思考：pKa(HA)=7.0,9.2分别属于那一个结构？固体稳定固体室温贮存5年，未见显著降解加热至230℃2hr，仅见颜色略变黄色–其它物理性质未有显著变化对日光稳定–但不能在强光下曝晒作用和用途抑制Na+和Cl。

8、-的重吸收–有轻微的抑制K+和HCO3-的重吸收作用治疗–心因性水肿–因肝、肾疾病引起的水肿–高血压不良反应长期使用可发生缺钾过敏反应、胃刺激、恶心、电解质失衡–如低血钾、低氯碱中毒噻二唑类药物具有交叉过敏反应Hydrochlorothiazide构效关系类似药物喹唑啉酮衍生物–酮基置换苯并噻二唑的砜基有利尿作用，副作用也相同–结构与苯并噻二唑利尿药极相似三、髓袢升支利尿药强效利尿药呋噻米Furosemide速尿，利尿磺胺，呋喃丙胺酸5-（Aminosulfonyl）-4-chloro-2-[（2-furanylmethyl）amino]benzoicacid理化性质具有酸性，pKa3.9Furosemide的酸性比噻嗪类强–羧基和磺酰氨基鉴别反应Furosemide钠盐水溶液，加硫酸铜试液生成绿色铜盐沉淀可水解后，重氮化偶合作用机理作用在肾脏髓质升支部位很强的抑制重吸收的作用–也影响近曲小管和远曲小管起效快但作用时间短体内代谢Furosemide大多以原形排泄仅有少量的代谢物–多发生在Furosemide的呋喃环上作用特点Fu。

9、rosemide的促NaCl排泄作用为噻嗪类利尿药的8到10倍。–作用时间则较短为6~8h，Furosemide不但有排泄Na+和Cl-的作用而且还有排泄K+、Ca2+、Mg2+和CO32-的作用临床应用能有效治疗心因性水肿，肝硬化引起的腹水、肾性浮肿。有温和的降低血压的作用不良反应体液和电解质的失衡高尿酸症胃肠道反应四、保钾利尿药盐皮质激素的完全拮抗剂—--螺内酯（如醛固酮）有抑制排钾和重吸收钠的作用–从而具有利尿作用。