制药企业验证

药厂验证2009.10•一验证的定义•二验证的目的•三验证的分类•四验证的内容•五验证的程序和方法•六附一药厂HVAC设计•七附二口服车间空调系统验证一验证是什么？SFDA定义二：证明任何程序、生产过程、设备物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。FDA定义一：验证就是提供有依据的保证去取得充分的证据，并把这些证据编制成正式的文件，以保证所考察的工作正在做或将要做规定所要做的。返回目录二为什么要验证•为什么制药行业要如此重视验证的工作呢？•1政府规定(GMP)•2质量的保证•3降低成本•实质上验证可以理解为一种增值的活动。返回目录三验证分类按照产品加工和工艺的要求以及设备的变更，工艺修订等均需通过验证的特点，可以把验证分成四种类型：前验证、同步验证、回顾性验证、再验证。1.前验证ProspectiveValidation指一项工艺、一个过程、一个单位、一个设备或一种材料在正式投入使用前进行的，按照设定的验证方案进行的试验。验证分类返回目录２．同步验证ConcurrentV为生产中在某项工艺运行的同时进行的验证，即从工艺实际运行过程中获得的数据来确立文件的依据，以证明某项工艺达到预定要求的活动。采用这种验证方式的先决条件是：――有完美的取样计划，即生产及工艺的监控比较充分；――有经过验证的检验方法，灵敏度及选择性等比较好；――对所有验证的产品或工艺已有相当的经验和把握。返回目录３．回顾性验证RetrospectiveV指以历史数据的统计分析为基础的旨在证实正式生产的工艺条件适用性的验证。当有充分的历史数据可以利用时，可以采用此种验证方式进行验证，从对大量历史数据的回顾分析更可以看出工艺控制状况的全貌，因而其可靠性更好。返回目录回顾性验证应具备必要的条件是：―有至少６批符合要求的数据，有２０批以上的数据更好，这些批次应当是连续的。―检验经过验证，检验结果可以用数值表示，可以进行统计分析；―批记录符合ＧＭＰ的要求，记录中有明确的工艺条件（如最终混合，如果没有设定的转速和最终混合时间的记录，那么相应批的检验结果就不能用于统计分析，又如成品的结果出现了明显的偏差，但批记录中没有任何的偏差的说明，这类结果也不能用作回顾性验证）。―有关的工艺量是标准化的，并一直处于控制状态，如原料标准，净区的级别，分析方法，生物控制等。返回目录４．再验证Revalidation再验证指一项工艺、一个过程、一个系统、一台设备或一种材料经过验证并在使用一个阶段以后进行的，旨在证实已验证状态没有发生飘移而进行验证。在下列情况下需进行再验证：（１）关键设备大修或更换。（２）批次量数量级的变更。（３）趋势分析中发现有系统性偏差。（４）生产作业有关的变更。（５）程控设备经过一定时间的运行。返回目录四验证的内容•厂房设施的验证药品生产企业的厂房与设施是指制剂、原料药、药用辅料和直接接触药品的包装材料生产中所需的建筑物以及工艺配套的公用工程。为了消除混药和污染，或将这种可能性降至最低，必须有整洁的生产环境及与所生产药品相适应的厂房设施。这包括规范化厂房及相配套的净化空气处理系统、通风、照明、水、气体、洗涤与卫生设施、安全设施等。也就是指药品生产所需的环境条件。•1空气净化系统验证•2气体系统验证•3水系统验证返回目录四验证的内容•设备验证目的设备验证是指对设计、选型、安装及运行等准确与否及对产品工艺适应性作出评估，以证实是否符合设计要求。各企业应根据本企业生产品种、剂型的不同，对主要设备进行设备验证。片剂、胶囊剂、颗粒剂需要验证的主要设备有上料器、混合制粒机、颗粒干燥机（一步制粒机）、粉碎机、过筛机、混合机、压片机、包衣机、胶囊填充机、包装机等。返回目录四验证的内容•工艺验证目的工艺验证的目的是证实某一工艺过程能始终如一地生产出符合预定规格及质量标准的产品。为此，首先必须要制定切实可行的、保证产品质量的工艺处方，合理的质量标准和准确可靠的化验方法，工艺处方一旦确定就要严格执行。任何外来因素的变化必须通过验证试验，必要时还要进行稳定性试验考察，通过各级审批程序方可变动。返回目录四验证的内容•清洗验证•检验方法验证•产品验证•原料药的生产验证•物料的验证•计算机验证返回目录五怎么来做验证•验证工作基本程序1、验证组织•根据不同的验证对象，分别组建由各有关部门人员参加的验证小组。验证小组由企业验证总负责人，即主管验证工作的企业领导人担任。2、验证步骤a．验证项目的立项验证项目由各有关部门如技术、质管、工程部门或验证小组提出，验证总负责人批准立项。返回目录b．具体步骤（1）制订验证主计划(VMP)和验证方案(VP)验证方案由验证小组专业人员草拟，主要内容有：验证目的、要求、质量标准、实施所需条件、测试方法和时间进度表等。验证方案经验证小组审核通过，并经验证总负责人签署批准。（2）组织实施（V-model）验证方案批准后，由验证小组组织力量实施。验证小组负责收集数据和整理数据作综合性分析，起草阶段性和最终结论文件，上报验证总负责人审批。返回目录•VP内容返回目录返回目录V-MODEL返回目录（3）验证结果的临时性批准由于验证的书面总结和审批需要较长时间，因此，在验证实验完成后，只要结果正常，验证总负责人可以临时批准已验证生产过程及产品投入生产。因验证需要而处于待验的产品，经过质管部门审核，也可以按验证结果决定是否可以出厂。（4）验证报告及审批验证小组成员分别按各自分工写出验证报告草案，由验证小组汇总，并与验证总负责人分析研究后，再由组长写出正式验证报告，报验证总负责人签署批准生效。返回目录(5)建立验证档案将每件验证工作的相关文件归档，建立完整的验证档案。返回目录•系统的验证文件•用户需求文件URS•GMP风险分析RA•项目及验证计划PQP•设计确认DQ•安装确认IQ•运行确认OQ•性能确认PQ•验证报告VR返回目录•URS返回目录•URS返回目录•RA返回目录•RA内容返回目录•RA内容返回目录•PQP项目验证计划返回目录•DQ返回目录•IQ安装确认(IQ)是对供应商所供技术资料的核查，对设备、备品备件的检查验收以及设备的安装检查，以确证其是否符合GMP、厂商的标准及企业特定技术要求的一系列活动。从原则上看，安装确认包括两方面的工作。其一是核对供应商所提供的技术资料是否齐全，如设备、仪表、材料的合格证书、设备总图、零部件图纸、操作手册、安装说明书、备品备件清单等，并根据所提供资料与设备核对，检查到货与清单是否相符，是否与订货合同一致；其二是根据工艺流程、安装图纸检查设备的安装情况，如设备的安装位置是否合适，管路焊接是否光洁，所配备的仪表精度是否符合规定要求，安装是否符合供货商提出的安装条件等。应在安装确认的实施过程中做好各种检查记录，收集有关的资料及数据，制订设备或系统标准操作规程的草案。返回目录•OQ运行确认(OQ)试验系指通过按草拟的标准操作规程(SOP)进行单机或系统的运行试验，俗称试车。运行确认是证明设备或系统各项技术参数能否达到设定要求的一系列活动。应注意的几点：1．计量器具检定／校准2．功能测试3．操作规程及培训主要设备应制订相应的操作、清洗、日常维修SOP，这些规程一般由设备的使用部门负责起草，并由质量管理部门批准。返回目录•PQ性能确认(PQ)是为了证明设备、系统是否达到设计标准和GMP有关要求而进行的系统性检查和试验。就辅助系统而言，经过安装确认、运行确认后再进行性能确认，性能确认即是辅助系统验证的终点。如工业蒸汽、冷冻站、压缩空气系统、净化空调系统，它们的性能确认即是系统试车，没有模拟生产可言。就生产设备而言，性能确认系指通过系统联动试车的方法，考察工艺设备运行的可靠性、主要运行参数的稳定性和运行结果重现性的一系列活动。故其实际意义即指模拟生产。返回目录•PQ性能确认中应注意以下各点：①流量、压力和温度等监测仪器必须按国家技术监督部门规定的标准进行校验，并有校验证书；②制订详细的取样计划、试验方法和试验周期，并分发到有关部门或试验室；③性能确认时至少应草拟好有关的，标准操作规程)和BPR(BatchProductionRecord，批生产记录)草案，按照草案的要求操作设备，观察、调试、取样并记录运行参数；④将验证数据和结果直接填人方案的空白记录部分，或作为其附件，避免转抄。人工记录和计算机打印的数据作为原始数据。数据资料必须注明日期、签名，并具有可溯性。返回目录•VR返回目录附一洁净厂房HVAC设计概述药片是特殊商品，除了必须严格控制药片的成份以外，还必须控制微生物量。随着科学技术的深化，发现细菌等微生物在空气中难以存活，它必须依附在尘埃上才能存活。科学家和工程师根据微生物生存特性，研制不同类型的过滤器，通过多道过滤，最终根据药片生存要求，可以达到100,000级，10,000级和100级洁净度要求。同时，通过冷冻除湿或氯化钙转轮除湿方法，达到生产车间舒适或低湿要求，温度也可通过换热器控制。一、洁净厂房药品生产企业必须有整洁的生产环境。厂区的地面、路面及运输等不应对药品的生产造成污染。生产、行政、生活和辅助区的总体布置应合理，不得互相防碍。相邻的厂房之间的生产操作不得相互防碍。在遵守国家总体工业规划的同时，选择大气含尘、含菌浓度低、无有害气体，自然环境好的区域。平面布置合理，人流、物流分开，避免交叉污染。厂区绿化尽量多种草坪，少种花粉类的植物。1-1洁净厂房设计药厂总平面布置和工艺布局的总设计整洁的生产环境，人流物流分开，相互不受影响，不会造成交叉污染。洁净厂房设计方法－全封闭全空调，人流物流放开－洁净度通过缓冲逐级提高，达到无菌的要求。100级无菌室的设计，目前国际上一般采用比较经济的做法：通过缓冲达到10万级，再通过缓冲达到1万级，最后在1万级房间局部加层流罩达到100级。1-2工艺布局按照生产工艺流程及所要求的空气洁净等级进行合的理布局，同一厂房内的生产操作不能相互影响，不同洁净度区域之间人员和物流出入，要设缓冲区，防止交叉污染。取样室（可设在储藏区）、称量室、备料间空气洁净度与生产要求一致。足够大的中间储藏室、设备清洗和储存、卫生设备清洗和储存。生产区和包装区分开，更衣室分开。不同洁净度工作服分别清洗、整理。取样室、中心称量室，采用层流设计。1-3洁净厂房建筑要求洁净室（区）的内表面应平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，并能耐受清洗和消毒。墙壁与地面的交界处宜成弧形或采取其他措施，以减少灰尘积聚和便于清洁。洁净室（区）内各种管道、灯具、风口以及其他公用设施，在设计和安装时，应考虑使用中避免出现不易清洁的部位。与墙壁或天棚的连接部均应密封。洁净室（区）应根据生产要求提供足够的照明。主要工作室的照度宜为300勒克斯，对照度有特殊要求的生产部位可设置局部照明。厂房应有紧急照明设施。洁净室（区）安装的水池、地漏不得对药品产生污染。100级洁净（区）不得设置地漏。1-4空调设计1-4-1空气平衡和流向空气从洁净室流向次洁净室。生产区对外保持正压（10PA）活性物质生产室保持负压。易产生粉尘的车间为负压。开口工段为正压。（或局部层流）洁净设备间为负压。洁净房间对隔层和机房为正压。生产车间内办公室保持正压。1-4空调设计1-4-2气体组织包装车间、更衣室、走廊和浴室采用上送上回。生产车间、灌装车间、储藏室采用上送下回。洁净车间不得采用走廊回风。洁净区无法采用上送下回时，可采用侧送侧回，但要注意气流是否流过生产操作面。风口设置时，注意气体流能保护操作面。1-5环境系统验证1-5-1环境控制确认确认100级无菌区，10,000级和100,000级洁净区，辅助洁净区室尘埃粒子的控制。安装确认－环境控制区域相应的被批准的设计图及有关流向图（空气流向、压差、温度、湿度、人流、物流）。－系统描述和设计特征。－有关文件有：DOP测试、完整性试验、环境参数文件仪表校验文件、操作手册和标准操作法。1-5环境系统验证运行确认－确认整个环境调试、运行时达到设计要求。搜集调试运