制药工程GMP(清洁验证)

清洗验证第八十四条应当按照详细规定的操作规程清洁生产设备。生产设备清洁的操作规程应当规定具体而完整的清洁方法、清洁用设备或工具、清洁剂的名称和配制方法、去除前一批次标识的方法、保护已清洁设备在使用前免受污染的方法、已清洁设备最长的保存时限、使用前检查设备清洁状况的方法，使操作者能以可重现的、有效的方式对各类设备进行清洁。如需拆装设备，还应当规定设备拆装的顺序和方法；如需对设备消毒或灭菌，还应当规定消毒或灭菌的具体方法、消毒剂的名称和配制方法。必要时，还应当规定设备生产结束至清洁前所允许的最长间隔时限。第八十五条已清洁的生产设备应当在清洁、干燥的条件下存放。第一百三十八条企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。第一百四十三条清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。清洁验证定义通过在与产品直接接触的内表面取样并对样品进行检验（化学及微生物），以确保设备按照一定的清洁程序清洗后，残留物及微生物指标达到清洁要求所规定的标准。为一种特定的清洁程度能始终符合预先的清洁标准建立高度的保证。良好的清洁结果的重要性降低交叉污染的风险使得产品受污染报废的可能性最小患者的负面效应可能性最小降低产品投诉的发生率降低卫生部门或其他机构检查不合格的风险延长设备的使用寿命设备清洁的类型手工清洗*由操作人员用擦洗或用高压软管等进行的清洗自动清洗*由自动控制系统进行洗刷直至干燥的清洗半自动清洗*结合以上两者的清洗过程设备类型的划分根据设备生产的产品或重要性划分。专用设备－生产一种产品非专用设备－生产几种产品或用于几个工序主要设备－生产过程中的主要设备次要设备－仪器和器具清洁验证的内容清洁验证流程图清洁验证验证什么如何制定清洁程序清洁规程要点清洁验证的策略风险评估(选择最差状况)取样及检验方法残留物限度的确定清洁验证方案的内容再验证清洁验证流程图确定物料、设备和在使用的清洗规程起草清洗验证方案制定清洗计划开发分析方法分析方法验证风险评估、确定最差状况是否需要验证?已有分析方法?批准清洗验证方案按SOP进行清洗物料、设备得到清洗根据SOP清洗否否是清洗验证方案起草/批准清洗主计划清洗验证主计划是方案中规定清洗已完成?目视检查是否清洁?整个体系是否符合要求?起草清洗验证报告批准清洗验证报告根据方案取样检测保存验证文件清洗规程得到验证偏差调查重新制定清洗计划审核清洗规程是否否否是是起草清洗验证小节开始进行下轮清洗清洗验证报告清洁验证验证什么验证的是清洁程序（清洁方法）的有效性，确认设备按照一定的清洁程序清洗后，残留物及微生物指标达到清洁要求所规定的标准。如何制定清洁程序你打算除去什么–化学残留物（活性物/降解物/赋型剂/色素/香料等）–清洁剂或溶剂–微生物污染–消毒剂–润滑剂/油脂如何制定清洁程序产品分组,下列产品可作为一组采用相同的清洁程序：–类似的毒性–类似的处方–在清洗溶剂中有类似的溶解特性–类似的管理方法和危险水平–在相同的设备上进行生产如何制定清洁程序•设备分组,下列设备可采用相同的清洁程序清洁：–证明清洁验证的等效性–相同的几何形状–相同的构造–设备材料的构成相同–不同的尺寸如何制定清洁程序•清洗剂的选择–根据将要去除的残留物选择清洗剂–不腐蚀设备–安全，无危害性的–经济实惠的–对环境无冲击的如何制定清洁程序清洗剂的选择–无毒的–对去除微生物有效的–本身非常容易去除–低发泡的–组成简单，成分确切如何制定清洁程序设备标准清洁程序要求–应书面、详尽细致–必须包括操作进行的顺序–必须包括每一步骤的时间等参数要求–明确责任人员–清洁记录–清洁过程中的监控清洁规程要点拆卸（程度）要求每一步的清洗要求–浸泡/预冲洗/清洗/喷淋时间、温度要求–清洗剂名称/浓度/数量/配制方法–清洁工具要求消毒/灭菌，方法及相关参数干燥方法清洁后检查要求清洁规程要点生产结束至开始清洁的最长时间要求设备连续使用的最长时间清洁后设备的储存和条件已清洁设备的最长存放时间设备的清洁状况标识过清洁有效期设备的处理设备使用前的检查装配要求清洁验证的策略决定的条件*产品分组*设备分组*最差情况确定*取样位置选择*限度计算选择*分析方法风险评估(选择最差状况)主要考虑：主要标准是原料药或中间体(活性物质)在最后一步溶剂中的溶解度原料药的剂量水平具有过敏、抑制细胞生长、激素、致诱变、致畸形特性的新中间体和原料药设备设计和构造设备表面材料的吸附作用生产时间和正常生产时的清洗周期其他还有：辅料的物理及化学性质一些特殊的工艺过程（加热、匀化、混合等）清洗工的经验最差情况的确定（清洁程序相同）最难清洗产品活性物质的溶解度（水/清洗剂）剂型活性物质在产品中的浓度辅料的物理及化学性质一些特殊的工艺过程（加热、匀化、混合等）清洗工的经验最难清洗设备设备的构造/材料/尺寸最差情况的确定（产品组）残留物限度的确定*最小批量*最具有活性的产品*最大日服用剂量选择最差状况产品溶解度毒性剂量设备复杂性生产经验生产时间ABCDEF选择最差状况产品溶解度毒性剂量设备复杂性生产经验生产时间ABCDEF选择最差状况产品溶解度毒性剂量设备复杂性生产经验生产时间ABC3轮清洁验证DEF选择最差状况产品溶解度毒性剂量设备复杂性生产经验生产时间ABCDEF)选择最差状况产品溶解度毒性剂量设备复杂性生产经验生产时间A1轮清洗B1轮清洗C1轮清洗D1轮清洗E1轮清洗F1轮清洗多个最差状况时）选择最差状况产品溶解度毒性剂量设备复杂性生产经验生产时间A1轮清洗B1轮清洗C1轮清洗D1轮清洗E1轮清洗F1轮清洗6轮清洁验证(多个最差状况时)取样及检验方法首先确认清洁程序被严格执行清洁后设备的目检化学检验棉签擦拭取样,确定残留在设备表面活性物质的浓度冲洗溶剂取样，确定残留在设备表面活性物质的浓度，适用于棉签无法取样的部件最终冲洗水取样，确定残留在设备表面所有水溶性物质及清洁剂的残留量取样及检验方法微生物检验棉签取样检验最终冲洗水取样检验总有机碳(TOC)测试–测量擦洗或冲洗后的水样中总有机碳的量淋洗法取样该方法是用已知溶剂量来淋洗设备表面。一般淋洗样品适用于可以最后淋洗的密闭设备；如果可能应对整个设备体系进行淋洗。优势适合在线检测出结果快取样简单适用于大面积和难以达到的位置取样仅表面取样多种药物残渣可以溶出可以加大溶剂/冲洗水的量，增加药物残渣的溶出劣势不能直接在表面取样残渣的溶解性取决于溶剂的性能检验量大冲洗溶剂的用量大冲洗水样可能要求浓缩或预先浸出不能保证相同性质的溶出物淋洗法取样擦拭法取样直接表面取样适用于不能淋洗或通过回流的情况，具体如打粉，过筛设备，混合机，托盘干燥器等对于所有的清洁验证研究所有主体设备在用于分析清洗后应再擦拭取样检测(如果技术上可行)。这些擦拭取样检测结果将证实淋洗样品结果的有效性。擦拭法取样优势属于物理取样使用多种表面取样价格经济可以在任何的表面取样允许取样多种药物残渣可以在干燥或潮湿的表面取样溶剂可以很好帮助残渣分散在稀溶液里劣势依赖取样技术棉签和棉签的种类对回收率和特异性试验有影响可以有预先浸润的棉签不允许有较硬的棉签划伤取样表面必须要确定回收率取样区域不准棉纤维会脱落取样点的确定取样点的确定依据：*设备最难清洗部位，如：筛网处、弯曲连接处等*关键部位，如：灌装头、搅拌桨表面等*最有代表性部位*结构材料的不同部位清洁验证的取样点的确定取样点的确定依据：*取样点的方便性和重现性*设备的总尺寸绘制取样地图棉签擦拭取样•取样面积，通常可取25cm2或100cm2•擦拭方法，将棉签头按在取样表面上平稳而缓慢地擦拭。在向前移动的同时将其从一边移到另一边，擦拭应覆盖整个表面。翻转棉签用另一面擦拭，但与上次擦拭移动方向垂直，见下图。棉签擦拭取样取样回收率(取样效率)–是指每次从取样表面“能回收的”产品量的比例。如果100μg物质被放置在与取样表面相同的材料上，棉签擦拭后再分析，你会发现只“回收”了50μg。100mg50μg50μg棉签擦拭取样取样回收率(取样效率)–80％的回收率是理想的，如过低应进行调整（调整取样溶剂等）。–实际计算可接收限度时，取样效率常取50％，这样更安全。100mg微生物取样对难以接触的表面用棉签取样对平直表面用RODAC板微生物取样应在化学取样前进行清洁验证检验方法检验方法对于分析物是特定的检验方法必须经过验证–专属性–灵敏度–精密度–线性范围–回收率（取样和检验）分析方法选择和验证常用的分析方法：分析方法选择和验证分析方法：优缺点比较表分析方法选择和验证分析方法(化学和微生物检测)验证的项目一般主要包括：专属性采用的分析方法能够准确测定被测物线性和范围线性指在设计范围内，检测结果与试样中被检物的浓度直接呈线性比例关系的能力。范围指能够达到一定的准确度、精确度和线性，测试方法适用的试样中被测物的高低限浓度或量。准确度用该方法测定的结果于真实值或认可的参考值之间接近的程度，一般以回收率表示。对于清洁验证回收率应尽可能接近100%，一般要求不低于50%。一种方法是将实际分析结果除以回收率；另一种方法是计算中已包含回收率。分析方法选择和验证精密度在规定的测试条件下，同一均质样品经多次取样检测所得结果之间的接近程度。一般以相对标准偏差的百分数来表示，清洁验证的精密度要求RSD不大于5%。检测限和定量限定量限是符合一定的精密度和线性要求的最低浓度。传统的方法是信噪比法，检测限一般是噪音的三倍量，定量限一般是噪音的十倍量。定量限一般要求RSD不大于10%。另外考虑利用校正曲线的有关信息。分析方法选择和验证当可接受标准量很小时,样品处理方法：1对照品溶液加入法2增加取样面积或取样量3浓缩法活性物质残留限度的确定与生物活性有关的限度–最大可允许进入后续产品中的残留物总量：产品活性强度(最小值)X产品批量(最小值)日服用剂量(最大值)产品活性强度可用以下数值表示：对人体无显著性影响水平值(NOEL)最低日治疗剂量X安全系数安全系数的选择：*外用产品:1/10－1/100*口服产品:1/100－1/1000*新的化学物质/无菌产品:1/1000－1/10000残留物限度的确定与生物活性有关的限度–棉签取样可接收限度：总残留量最大允许界限X棉签取样面积X取样效率设备内总表面积X棉签使用溶剂量–冲洗溶剂取样可接收限度：总残留量最大允许界限X冲洗面积X取样效率设备内总表面积X冲洗溶剂量设备内总表面积•与产品直接接触的设备总表面积•不能只考虑单个设备，而应考虑产品生产过程中所接触的整个设备链的面积•过高估计设备表面积是保险的残留物限度的确定•根据分析方法客观能达到的最大能力制定，如：10ppm（上一批产品残留到下批产品中的浓度）残留量限度①化学残留量10ppm（上批产品对下批产品的污染量10mg/kg）②生物活性成分1‰（上批产品的残留量其正常治疗日剂量的1‰）③不得有可见残留痕迹2）微生物限度3）其它如pH值、澄清度、定性等取样时需确定的参数：1）下一品种的批量（A）2）最后一次清洗液体积（B）3）取样面积[25cm²]（C）4）与产品接触的总表面积（D）5）取样效率，一般以50%计（E）6）药理活性最低剂量（F）7）日最高剂量（G10ppm0.001(1‰)洗液法10ppm×A×E/B0.001×F×A/G×1/B×E擦拭法10ppm×A×E×C/D0.001×F×A/G×C/D×E微生物限度：洗液法50CFU/ml擦拭法100CFU/棉签（非无菌制剂）化