抗生素合理应用及各种注意事项

抗生素的合理应用1928年弗莱明发明青霉素，1941年上市，标志着人类进入抗生素时代青霉素在二战硝烟中神奇的疗效使所有人都为之欢呼！1944年链霉素问世，用于结核病治疗。目前氨基苷类有10余个品种。1952年红霉素问世，近年来新大环内酯类有新发展；60～70年代以来，β-内酰胺及喹诺酮类开发和应用，抗菌药物“大爆发”。目前投入市场超过200种。抗菌药物“大爆发”美国PinnerRW报道尽管强有效的抗菌药物使用于临床，1980~1992年感染性疾病总的死亡率增加39%呼吸道感染的死亡率增加20%败血症的死亡率增加83%抗菌药物的滥用及耐药问题中国是世界上滥用抗菌药物最为严重的国家之一，由此造成的细菌耐药性问题尤为突出，抗菌药是国内耗量最大的药物：•抗菌药占门诊处方量的24%以上，比例最大。•住院患者79％应用了1种或1种以上抗菌药，而根据药敏实验而选择的只占14％。调查范围患者使用频率(%)占药品总经费比例（%）WHO3015~30国内40~8025~45医院内抗菌药物使用频度及经费90年代国内抗菌药物使用经费占药品总经费比例05101520253035404550199019911992199319941995耐药性Resultofantibioticabuse滥用二重感染过敏反应感染未有效控制,反而加重我国每年有8万人直接或间接死于抗生素滥用。细菌耐药的现状40年代纯化获得青霉素60年代研制成第一代头孢菌素各种-内酰胺类抗生素广泛应用于临床真菌或机会菌特别是三代头孢的广泛应用，针对各种抗生素的耐药菌显著增多几十年来抗生素的进一步开发VREMRSAAmpCESBLsPRSPMRSA（E）VREVRSAESBLs(超广谱-内酰胺酶)AmpC酶(高产头孢菌素酶)金属酶90年代后面临的耐药性问题耐青霉素肺炎链球菌耐甲氧西林葡萄球菌耐万古霉素肠球菌耐万古霉素金葡菌多重耐药G-杆菌第三代头孢耐药G-杆菌耐碳青酶烯类部分G-杆菌信号和警示△“抗生素时代”（1941-1975）已经结束！我们将回到“抗生素前时代”！△多重耐药预示我们进入了“后抗生素时代”！（Post-antibioticera）抗菌药物合理应用的必然性“第二个新时代”尚未到来，可能需20-30年；感染性疾病面临新局面：新出现的感染；已经控制的感染“死灰复燃”；细菌耐药；宿主的变化：老年人、免疫抑制宿主增加目前需要的是:优化抗生素治疗耐药性抗菌作用机体抗菌药病原体宿主、抗菌药与病原体间的相互作用优化抗生素治疗策略目标清除致病菌，恢复机体应有的功能，是抗菌治疗的首要目的防止和减少不良反应的发生减少和预防耐药节约医疗费用优化抗生素治疗策略强调抗菌药物的应用指征尽早查明感染病原，根据病原种类及药物敏感试验结果选用抗菌药物按药物的抗菌作用及其体内过程特点选择用药抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订强调综合治疗，提高机体抵抗力强调个体化给药一、强调抗菌药物的应用指征次要指征：由部分真菌、结核杆菌、支原体、衣原体、螺旋体、立克次体及部分原虫等所致的感染缺乏细菌及上述病原微生物感染的证据，不应使用抗生素！主要指征：细菌性感染青霉素类抗生素的适应证1.窄谱的第一代天然青霉素类，是链球菌属感染的首选药物，包括A组β溶血性链球菌和肺炎球菌。亦可用于不产酶的化脓性球菌的感染。2.窄谱的第二代异恶唑青霉素类，是抗葡萄球菌青霉素，对产酶和不产酶的葡萄球菌都是首选药，但对非产酶耐药菌无效，如MRSA、PRP和VRE等。3.中谱的第三代的氨基青霉素类，它具有包括天然青霉素的抗菌谱，并对部分不产酶的革兰阴性杆菌有效，如：流感嗜血杆菌、大肠杆菌、奇异变形杆菌和志贺氏、沙门氏菌有效。在青霉素类中，氨基青霉素是粪肠球菌的首选药。4.广谱的第四代青霉素属于抗绿脓杆菌的青霉素类，它们除了具有氨基青霉素的抗菌谱外，并对不产酶革兰阴性杆菌绿脓杆菌、肠杆菌属、沙雷氏菌和普通变形杆菌等有效。抗生素应用----头孢菌素类头孢一代头孢二代头孢三代•G+球菌•部分G-菌•部分厌氧菌•有肾毒性•G+菌一代•G-菌一代•对酶的稳定性增强•肾毒性很弱或无•G+菌相当或较弱•G-菌›››前两代•对酶高度稳定•肾毒性很弱或无•ESBL+菌无效头孢四代•G+菌/G-菌•对酶高度稳定•肾毒性很弱•ESBL+菌一代头孢主要作用于G+球菌,包括:金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、A群溶血性链球菌、草绿色链球菌、D群链球菌有较强的作用。对部分G－杆菌和球菌亦有作用如：白喉杆菌；大肠杆菌、流感杆菌；部分厌氧菌如消化链球菌、消化球菌和梭状芽胞杆菌敏感。–头孢唑啉–头孢氨苄–头孢羟氨苄–头孢唑啉–头孢拉啶二代头孢–头孢呋辛–头孢孟多–头孢克洛–头孢替安–头孢美唑三代头孢–头孢噻肟–头孢曲松–头孢唑肟代谢产物对G(+)菌有效脑膜通透性好，对G+菌、G-菌、厌氧菌具免疫调节作用抗菌谱与头孢噻肟相似，半衰期长达８小时，脑膜炎时可达到有效浓度对G(-)杆菌杀菌作用强三代头孢–头孢哌酮–头孢他啶对绿脓杆菌有良好抗菌活性，对其它G+菌、G-菌抗菌活性与头孢噻肟相似对G+菌作用不如一代头孢及头孢噻肟，对绿脓有强大抗菌作用，对不动杆菌作用优于头孢噻肟四代头孢–头孢吡肟，对酶稳定，不易被破坏，对细胞壁的通透性更强，和青霉素结合蛋白（PPB）的亲和力更高，对染色体介导和质粒介导的－内酰胺酶(AmpC)耐受性好，杀菌作用更强。–头孢匹罗–头孢唑喃抗生素的应用---内酰胺酶抑制剂克拉维酸抑酶谱广，对革兰阳性球菌和革兰阴性菌产生的酶菌有抑制作用，对I型诱导酶的作用差。舒巴坦对I型诱导酶无作用，与青霉素和头孢菌素联合应用有协同作用。体内过程与氨苄西林相似。他唑巴坦半合成的酶抑制剂，抑酶谱广，包括所有II－V型酶和少数I型酶，酶的抑制作用优于克拉维酸和舒巴坦，体内过程与哌拉西林相似。抗生素应用----内酰氨类头霉素类–头孢替安对G+菌及G-菌有效,对脆弱类杆菌有效，酶稳定性好，对产ESBL的大肠杆菌有效。–头孢西丁相当3代头孢菌素抗生素应用---内酰氨类碳青霉烯类泰能（亚胺培南/西司他丁）特点：1对内酰氨酶十分稳定2谱广，作用强，快速杀菌3对厌氧菌活性在内酰胺类中最强抗生素应用---内酰氨类氨曲南抗菌谱窄，仅对G-菌有较强抗菌活性，对假单胞菌有活性。抗生素应用---氨基糖甙类特点–对需氧革兰阴性菌有强大抗菌活性，部分品种对绿脓有效–对G+菌作用差,但葡萄球菌有效–副作用：耳肾毒性、神经肌肉阻滞作用代表药物–庆大霉素–阿米卡星抗生素应用--氟喹诺酮类特点–对G+菌、G-菌、支原体及分枝杆菌均有效–对大肠杆菌菌耐药率达50%以上–副作用：胃肠道反应、皮疹、光过敏，精神神经反应、肌肉损伤，关节病变和肝损害、与茶碱有相互竟争排泄代表环丙沙星左氟沙星抗生素应用--氟喹诺酮类第一代：吡哌酸.第二代：环丙沙星左旋氧氟沙星。用于肠道感染。第三代：加替沙星.对肺炎球菌等革兰阳性菌。第四代：莫西沙星对革兰阳性菌和厌氧菌具强的活性大抗生素应用---大环内酯类特点–G+菌作用强–部分厌氧菌–对衣原体、支原体、军团菌、幽门弯曲菌有效–非特异抗炎作用–副作用：胃、肠道反应、皮疹、静脉炎、肝损害红霉素罗红霉素阿奇霉素抗生素应用---多粘类抗生素万古霉素（稳可信,去甲万古霉素）–窄谱杀菌，对G+菌抗菌活性强–副作用：变态反应（红人综合征）、耳肾毒性替考拉宁抗生素的应用---甲硝唑对厌氧菌有极强杀菌活性，作用优于克林霉素、氯霉素、头孢西丁，仅次于亚胺培南。厌氧菌对该品不易耐药对阿米巴原虫和滴虫有效抗真菌药氟康唑制霉菌素主要针对口腔及皮肤黏膜感染抗生素应用----氯霉素特点：–广谱抑菌剂，对G-杆菌、G+菌、螺旋体、立克次体、支原体、衣原体有效，对厌氧菌活性好。–脂溶性好，易透过血脑屏障–副作用：骨髓抑制和再障。抗生素应用---林可霉素类克林霉素磷酸酯抗菌谱：与红霉素相似。对厌氧菌、人型支原体和沙眼衣原体敏感。二、尽早查明感染病原，根据病原种类及药物敏感试验结果选用抗菌药物有条件的医院，抗菌药物品种的选用原则上应根据病原菌种类及药敏结果而定。无条件者及危重患者可先给予抗菌药物经验治疗，获知细菌培养及药敏结果后，对疗效不佳的患者调整给药方案。三、按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选择用药药效学：抗菌作用独特，对患者安全，最好还能增强机体免疫能力药动学：在感染部位药物浓度足够高“理想”品种PK/PD——指导合理用药和防止耐药的新理论方案时间浓度组织体液感染部位毒理抗菌作用AU药动学药效学PK/PD的主要参数PK：Cmax、AUC、T1/2PD：MICPK/PD：AUC/MICCmax/MICTMICPK/PDparameters‘ｈｏｕｒ（μg/mL）CmaxMICTimeaboveMICCmax/MICAUC/MICAUCBC血药浓度与疗效及毒性关系血药浓度0时间最高安全浓度最小有效浓度∞毒性作用治疗作用无效作用⑴根据药物吸收的程度和速率选药轻、中度感染：口服易吸收的抗菌药严重的感染：宜选用静脉给药，以避免口服或肌注时各种因素对其吸收的影响。根据药动学特点选择抗菌药-PK⑵根据药物的分布特点选药不同的抗菌药其分布特点不同，不同部位的感染应选择相应部位药物浓度高的抗菌药。脑膜炎青霉素G、磺胺嘧啶、第三代头孢骨克林霉素、林可霉素、氧氟沙星、环丙沙星前列腺氟喹诺酮、红霉素、磺胺甲恶唑、甲氧苄啶胆汁大环内酯、林可、利福、哌酮、曲松；庆大、氨苄胎儿循环氨基糖苷类、氯霉素、磺胺类（不用）⑶根据药物的排泄特点选药①泌尿道感染：主要以原形从肾排泄的药物。如青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类等，尿药浓度比血药浓度高数十倍以上；②胆道感染：胆汁浓度较高的药物。如大环内酯类、林可、克林、氨苄、第三代头孢等，可达血药浓度的数倍以上。根据药效学特点选择抗菌药-PD抗菌活性主要参数：最低抑菌浓度（MICs;MinimalInhibitoryconcentrations)最低杀菌浓度（MBCs;MinimalBactericidalConcentrations)优点：评定抗菌药物对感染病原体抗菌活性PAE(抗生素后效应)：系指细菌与抗菌药短暂接触，当药物浓度下降到低于最低抑菌浓度（MIC）或消除后，细菌的生长仍受到持续抑制的效应。PAE成为设计给药方案新的参考依据之一MIC、MBC的缺点（缺憾）：不能说明杀菌活性的持续时间，也不能提供是否有抗生素接触后产生的持续抑制作用抗生素PK/PD分类抗生素分类PK/PD参数药物时间依赖型（短PAE）TMIC青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉烯类、大环内酯类、克林霉素、氟胞嘧啶时间依赖型（长PAE）AUC24/MIC链阳霉素、四环素、万古霉素、替考拉林、氟康唑、阿齐霉素浓度依赖型AUC24/MICorCmax/MIC氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯、甲硝唑、两性霉素BⅠ类：“浓度依赖型”抗生素①代表药：氨基糖苷类、喹诺酮类、两性霉素B等。②定义：杀菌作用取决于峰浓度(Cmax)，与作用时间关系不密切。当血药浓度超过MIC甚至达到8～10×MIC时，达到最大的杀菌效应③特点：⑴有首次接触效应(firstexposureeffect)⑵有较长的抗生素后效应④用药方案：通过提高Cmax来提高疗效。给药间隔时间也逐渐转向一天一次。但因为药物毒性与峰值浓度相关，应监测血药浓度，保证其安全性Ⅱ类：“时间依赖型”抗生素①代表药：大环内酯类中的阿奇霉素、碳青霉烯类、糖肽类及肽类抗真菌药等②定义：杀菌作用取决于其抗菌作用有效血药浓度，与同细菌接触时间密切相关，而与Cmax关系较小。当4×MIC时，MIC和PAE已达最大值，即杀菌效应便达到了饱和的程度.③特点：此类药物无首次接触效应，又有较强的PAE．④用药方案：关键是延长和维持药物的有效血药浓度的时间而不是Cmax(％T＝超过MIC的时间＋药物的PAE时间)Ⅲ类：其它“时间依赖型”抗生素①代表药：大部分β-内酰胺类、部分大环内酯类、林可霉素类等。②定义：同II类，此类药物其抗菌作用与同细菌