VTE治疗的最新策略

VTE诊断与治疗策略黑龙江省医院－刘丽静脉血栓栓塞症(VTE)的概念及分类•静脉血栓栓塞症(Venousthromboembolism)简称VTE，是指血液在静脉内不正常的凝固，使管腔部分或完全阻塞•VTE主要包括深静脉血栓形成(Deepveinthrombosis，DVT)和肺栓塞(PulmonaryEmbolism，PE)•VTE为常见病症，是患者发病和死亡的重要原因之一1,21.CohenATetal,ThrombHaemost2007;98:756−764.2.DobeshPP.Pharmacotherapy2009;29:943−953深静脉血栓形成(DVT)•DVT发生在深静脉，腿部静脉发生率最高，约为90%，也见于手臂、骨盆。按所累及的静脉位置分为远端DVT和近端DVT–远端DVT：包括胫前静脉、胫后静脉和腓静脉，发生部位低于膝盖–近端DVT：包括腘静脉、股深静脉、股浅静脉、股总静脉以及髂外静脉。近端DVT是指发生于腘静脉或以上的静脉血栓FieldsJM,etal.EmergMedClinNorthAm2008;26:649–683肺栓塞(PE)•PE指来自静脉系统或右心的血栓阻塞肺动脉或其分支导致的肺循环和呼吸功能障碍疾病•PE是骨科围手术期死亡的重要原因之一肺栓塞(PE)移行栓子血栓深静脉血栓(DVT)VTE流行病学•为世界上最常见心血管疾病第三位，仅次于缺血性心脏病和脑卒中1•在美国，导致约~300,000例死亡2•根据一项欧盟6国有关VTE发生情况的研究显示，每年症状性VTE发生总数估计超过100万31.HawkinsD,Pharmacotherapy2004;24:179S.2.WakefieldTetal.ArtThrombVascBiol.2008:28:387-391.3.CohenAT,etal.ThrombHaemost.2007;98:756−764.事件数(万人)欧盟VTE患者死亡风险增高•死亡率增加•1倍多欧洲每年VTE死亡患者数量巨大1欧洲VTE死亡人数(万)•在美国，术后VTE患者死亡率较非VTE患者增加6.6%21.CohenAT,etal,ThrombHaemost2007;98:756−764.2.ZhanC,etal.JAMA2003;290:1868−1874死亡人数之和VTE死亡患者艾滋病乳腺癌前列腺癌交通意外21VTE的危险因素患者本身因素合并症及治疗方法相关因素年龄的增长怀孕或产后肥胖行动不便,下肢麻痹手术VTE病史创伤(严重创伤或下肢创伤)癌症(癌症活动或静止)或癌症治疗(放疗、化疗、激素治疗、血管生成抑制剂)急症患者静脉压迫(包括肿瘤、血肿、动脉畸形)近期发生心肌梗塞或卒中代谢、内分泌或呼吸系统疾病中央静脉插管炎症性肠病肾病综合征骨髓增生性疾病阵发性睡眠性血红蛋白尿遗传性或获得性易栓症选择性雌激素受体调节剂口服避孕药(成分中包括雌激素)或激素替代疗法治疗红细胞生成刺激剂GeertsWH,etal.Chest2008;133(6Suppl):381S–453S.VTE的发生机制——魏克氏三特征•关于VTE的形成和进展，魏克氏在100年前提出了凝血中三个主要的、相互依存的因素，被称为”魏克氏三特征”KroegelC,etal..Respiration2003;70:7–30.DVT的症状和体征DVT可能是“隐匿性”的，不表现出任何症状或体征。–只有大约28%的DVT表现出症状或体征1–近50%的有症状DVT患者伴有无症状的PE1►DVT患者症状无特异性，患者的小腿或大腿往往会出现以下一至多项异常感觉：•肿胀感•触觉异常•疼痛2►DVT的临床表现包括：►单侧水肿皮肤发红►皮肤温热►压痛►栓塞的静脉绳索样硬化►“Homan’s征”(足背屈时小腿疼痛)2Homan’s征单侧水肿1.KruitWH,etal.JInterMed1991;230:333–339.2.FieldJM,etal.EmergMedClinNAm;26(2008)649-683PE的症状和体征•从无明显症状到突然猝死，取决于栓子大小、数目、部位、及患者基础心肺功能等症状-非特异性呼吸困难/气急胸痛咯血晕厥/休克烦躁不安、惊恐其他，DVT的表现等肺栓塞及梗塞症候群肺动脉高压及右心功能不全症候群低心排症候群DVT症候群VTE的长期并发症复发性VTE血栓后综合症(post-thromboticsyndrome，PTS)慢性血栓栓塞性肺高压(chronicthromboembolicpulmonaryhypertension，CTEPH)►复发性VTE主要发生在首次发作后6-12个月，但其危害持续数年1►研究显示：5年VTE复发率为24.3%，8年VTE复发率为29.7%2►PTS多表现为水肿、疼痛、静脉曲张，有些甚至表现为腿部疼痛性溃疡3►血栓后综合症的发病率约为23%-65%3►CTEPH常发生于PE与复发性PE之后，如果未能及时接受治疗，CTEPH可能会导致右心室功能不全，最终导致右心衰3►研究显示，PE后，CTEPH发生率，6个月为1.0%，1年为3.1%，2年为3.8%41.Heit,JAetal.ArchInternMed.2000;160:761-7682.PaoloPetal.Haematologica1997;82:423-4283.BosqueJJr,etal.Orthopedics.2012Mar;35(3):228-334.VittorioPengoetal.NEnglJMed2004;350:2257-64.骨科大手术是DVT的一个重要危险因素分组DVT发生率(%)内科病人10–20大型妇科/泌尿/生殖道手术15–40神经外科15–40脑卒中20–50髋/膝关节置换手术/髋部骨折手术40–60重大创伤40–80脊髓损伤60–80AdaptedfromGeertsWHetal.Chest2008;133:381S–453S.国外骨科大手术后DVT发生率手术类型DVT(%)全部类型近端型THR42-5718-36TKR41-855-22HFS46-6023-30•据ACCP估计，大型骨科手术后，如患者不接受抗凝剂治疗，40-60%的患者会在术后7-14天内发生DVT(通过静脉造影诊断)•约10-30%的患者会发生易引起PE的近端DVTWilliamH.Geerts,etal.PreventionofVenousThromboembolismAmericanCollegeofChestPhysiciansEvidence-BasedClinicalPracticeGuidelines(8thEdition)国外骨科大手术后PE发生率手术类型PE(%)全部类型致死性THR0.9-280.1-2.0TKR1.5-100.1-1.7HFS3-110.3-7.5HirshJetal.Chest.2008Jun;133(6Suppl):110S-112S中国骨科大手术后DVT发生率DVT发病率(%)THR和TKRTHRTKRTHR和TKR邱贵兴等余楠生等余楠生等吕厚山等中华医学会骨科学分会,中华骨科杂志.2009(3)3:380-3843、DVT的诊断和防治DVT的常见诊断方法目前尚无DVT诊断的理想检查方法，以下是最重要的几项，用于评估临床风险：FieldsJM,etal.EmergMedClinNorthAm2008;26:649−683静脉造影术超声D–二聚体检测DVT的诊断流程中华外科杂志2012年7月第50卷第7期低度可能性中、高度可能性深静脉血栓形成可能性评估D-二聚体检测超声检查阳性阳性阴性阴性超声检查排除诊断诊断成立影像学检查阳性阳性阴性阴性诊断成立诊断成立排除诊断排除诊断VTE预防措施•VTE的预防措施总体来说可以分为以下三种措施–物理预防–药物预防–其他支持预防法物理预防方法物理方法包括三种•逐级加压弹力袜(GCS)•间歇充气加压装置(IPC)•足底静脉泵(VFPs)GCSIPCVFPs骨科大手术VTE药物预防措施UFHLMWHsXa因子抑制剂VKAs•常规监测活化部分凝血酶原时间(APTT)，以调整剂量•监测血小板计数,预防肝素诱发血小板减少症引起的出血•长期应用UFH可能会导致骨质疏松•可根据体重调整剂量，皮下注射，使用方便•严重出血并发症较少，较安全•一般无须常规血液学监测•治疗窗宽，剂量固定，无须常规血液监测，可用于肝素诱发的血小板减少症•间接Xa因子抑制剂，如磺达肝癸钠，较依诺肝素能更好地降低骨科大手术后下肢DVT的发生率，安全性与依诺肝素相似•直接Xa因子抑制剂，如利伐沙班，与LMWHs相比，能显著减少VTE发生，且不增加出血风险•目前临床最常使用的VKAs，如华法林，因价格低廉，可用于下肢DVT的长期预防•其主要缺点:治疗剂量范围窄；个体差异大；需常规监测INR,调整剂量控制INR在2.0-2.5,INR3.0会增加出血风险；易受药物及食物影响中华医学会骨科学分会,中华关节外科杂志.2009(3)3:380-384抗凝是DVT的基本治疗中华外科杂志2012年7月第50卷第7期•DVT的基本治疗•抑制血栓蔓延、有利于血栓自溶和管腔再通•减轻症状、降低PE发生率和死亡率抗凝溶栓•对于急性期中央型或混合型DVT，在全身状况好，预生存期≥1年，出血风险较小的前提下，首选导管接触性溶栓，如不具备导管溶栓的条件，可进行系统性溶栓。手术取栓下腔静脉滤器•出现股青肿时应立即手术取栓，对于发病7天以内的中央型或混合型DVT患者，全身状况良好，无重要脏器功能障碍也可手术取栓。•对多数DVT患者，不推荐常规应用下腔静脉滤器，对于抗凝治疗有禁忌或有并发症或者充分抗凝治疗的情况下仍发生PE者，建议置入下腔静脉滤器抗凝药产品的研发历史及作用靶点ATIII+Xa+IIa(1:1ratio)肝素1930sATIII+Xa间接Xa因子抑制剂2002IIa首个口服直接凝血酶抑制剂*2004ATIII+Xa+IIa(XaIIa)低分子肝素1980sII,VII,IX,X(ProteinC,S)维生素K拮抗剂1940sXa口服直接Xa因子抑制剂利伐沙班2008IIa直接凝血酶抑制剂1990s*达比加群20082012ACCP9常用抗凝剂推荐•抗凝治疗是DVT治疗的关键•采用抗凝剂进行DVT治疗的目的是防止血栓蔓延和预防血栓再形成•急性DVT患者应在明确诊断后立即进行抗凝治疗•对于临床高度怀疑DVT的患者或是诊断性检查无法立即进行的情况，应在检测前尽早开始治疗常用抗凝剂低分子肝素、磺达肝癸钠、达比加群利伐沙班、普通肝素、调整剂量VKACliveKearon,etal.Chest2012;141;e419S-e494S常用抗凝药物的优缺点--UFH优点：•可使用鱼精蛋白解毒•起效快•抗凝效果好缺点：•肠外给药•用药频繁(至少每日2次)•具有HIT风险(UFH用药时间超过5天需进行血小板计数检查)•具有骨质疏松风险•生物利用度低•用药量大时需进行实验室检查监测•间接发挥作用(通过抗凝血酶)•不能抑制与血凝块结合的凝血因子1.HaasSVasa2009;38:13–29.2.HirshJ,etal.Chest2008;133(6Suppl):141S–159S.HIT：肝素诱导的血小板减少症常用抗凝药物的优缺点--LMWH优点：•抗凝效果好•循证证据充分•可使用鱼精蛋白解毒•通常无需实验室检查监测缺点：•肠外给药•在严重肾功能不全、或VTE治疗的患者中需调整剂量和/或监测•具有HIT风险(低于UFH)，应考虑监测血小板计数•具有骨质疏松潜在风险(远低于UFH)•间接发挥作用(通过抗凝血酶)•不能抑制与血凝块结合的凝血因子1.HaasSVasa2009;38:13–29.2.HirshJ,etal.Chest2008;133(6Suppl):141S–159S.HIT：肝素诱导的血小板减少症常用抗凝药物的优缺点—华法林优点：•