第六章镇痛药

疼痛•剧烈疼痛–使病人感觉痛苦•危及生命–血压降低，–呼吸衰竭，–甚至导致休克•作用于身体的伤害性刺激,在脑内的反映•保护性警觉机能•许多疾病的常见症状第六章镇痛药镇痛药•对痛觉中枢有选择性抑制作用，使疼痛减轻或消除的药物–不影响意识–不干扰神经冲动的传导–不影响触觉及听觉等–锐痛，作用强缺点：麻醉性镇痛药•（NarcoticAnalgesics)•“连续使用后易产生身体依赖性、能成瘾癖的药品”•联合国国际麻醉药品管理局列为管制药物–毒品（吗啡、可卡因、大麻…）珍爱生命，拒绝毒品•毒品可刺激大脑皮层产生欣快感及视、听、触等幻觉•用药后极短时间，可产生“毒瘾”•大剂量使用则可刺激脊髓–造成惊厥–整个神经系统抑制–呼吸衰竭而死亡作用分类•阿片受体激动剂•阿片受体部分激动剂–（混合型激动-拮抗剂）•阿片受体拮抗剂来源分类阿片生物碱类：吗啡合成镇痛药：哌替啶半合成镇痛药：埃托啡内源性阿片样肽类一、阿片生物碱类盐酸吗啡（MorphineHydrochloride）结构特征：1、五个环组成的刚性分子2、两个羟基3、一个叔胺4、5个手性碳（5、6、9、13、14）5、B/C环呈顺式。C/D环呈反式，C/E环呈顺式，性质：1、酸碱两性2、吗啡及其盐的水溶液不稳定，放置过程中，受光催化易被空气中的氧氧化变色，生成毒性大的双吗啡或称伪吗啡如何防止吗啡注射液的氧化？3、吗啡被铁氰化钾氧化后再与三氯化铁试液反应，生成亚铁氰化铁（普鲁士蓝）显蓝绿色，可待因无此反应，可供鉴别。4、生物碱反应：吗啡与生物碱显色剂甲醛硫酸试液反应即显紫堇色；与钼硫酸试液反应显紫色，继变为蓝色，最后变为棕绿色。5、脱水重排反应：吗啡与盐酸或磷酸加热反应，经分子重排生成的阿扑吗啡，具有邻二酚结构，更易被氧化，在碱性条件下被碘氧化后，有水和醚存在时，水层呈绿色，醚层呈红色，中国药典用此反应对盐酸吗啡中的杂质阿扑吗啡作限量检查。作用：吗啡为μ阿片受体强激动剂，镇痛作用强。但是，不良反应多，成瘾性强，滥用危害极大。需按国家颁布的《麻醉药品管理条例》管理。二、半合成镇痛药吗啡结构中官能团的改变：1）成醚：C3位甲醚化，得到可待因，镇咳作用2）酰化：C3，C6位二乙酰化，得到海洛因，成瘾性、毒性大大↑3）氧化：C6-OHCOC7C8C7C8双氢吗啡酮双氢吗啡酮C3位甲醚化，得到双氢可待因酮，作用↑，成瘾性↑4）引入C14位羟基，作用↑。如双氢吗啡酮引入C14位羟基，得到羟基吗啡酮，作用↑，成瘾性不增加。5）N上甲基被取代：N上甲基被大基团取代活性下降，苯乙基吗啡除外被烯丙基取代烯丙吗啡（部分激动剂）羟基吗啡酮被烯丙基取代被环丙甲基取代被环丁甲基取代纳洛酮纳曲酮纳布啡，镇痛作用增加专一拮抗剂6）高效镇痛药：埃托啡和二氢埃托啡1000倍1.2万倍20-30倍，部分激动剂成瘾性↓三、全合成镇痛药1）吗啡烃类吗啡结构中基本骨架的改变--得到四个结构类型N2）苯吗喃类N•部分激动剂•作用型受体•大剂量时有轻度拮抗Morphine的作用•用于镇痛–效力为Morphine三分之一–为Pethidine的三倍•副作用小，成瘾性小喷他佐辛Pentazocine•镇痛新NHOH3）哌啶类NNOONH2阿尼利定NCH3OO安那度尔NHNO芬太尼.HCl4NOO盐酸哌替啶作用↓，成瘾性↓4）氨基酮类NO.HCl盐酸美沙酮OOHNHOADNO•为阿片受体激动剂–镇痛效果比吗啡、哌替啶强–左旋体镇痛作用20倍于右旋体•适用于各种剧烈疼痛•显著镇咳作用•成瘾性小---脱瘾疗法盐酸哌替啶•PethidineHydrochloride•杜冷丁（Dolantin）NOO.HCl结构和命名•1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐•1-Methyl-4-phenyl-4-piperidine-carboxylicacidethylesterhydrochloride.HCl4NOO发现•先作阿托品样药物研究（解痉）•发现较强的镇痛作用•1939年作镇痛药引入临床NOO.HCl理化性质•水解性（酯）–在酸催化下易水解–在pH4时最稳定，短时间煮沸不致破坏.HCl4NOO肝脏代谢•主要代谢方式---水解、去甲基–产物：哌替啶酸、去甲哌替啶和去甲哌替啶酸•与葡萄糖醛酸结合经肾脏排泄NOONOOHNHOONHOOH葡萄糖醛酸结合物排出体外•阿片受体激动剂•用于各种剧烈疼痛的止痛–镇痛活性为Morphine的1/10–但成瘾性亦弱，不良反应少•起效快，作用时间短•常用于分娩疼痛–对新生儿呼吸抑制作用影响较小•具有解痉作用•口服效果较吗啡好作用及特点四、内源性镇痛物质镇痛药阿片受体内源性镇痛物质脑啡肽•74年发现•在脑内分布与阿片受体分布相似•与阿片受体结合后产生Morphine样作用Tyr=酪氨酸,Gly=甘氨酸,Phe=苯丙氨酸,Met=蛋氨酸,Leu=亮氨酸HTyrGlyGlyPheLeuOHHTyrGlyGlyPheMetOH现发现与吗啡作用相似的肽类20多种，统称内啡肽。因成瘾性，稳定性问题未能用于临床五、阿片受体模型•平坦的芳环•碱性中心–碱性中心和平坦结构在同一平面上•有哌啶类的空间结构–烃基突出于平面的前方共同的结构特征为：三点结合的假想受体图象•平坦的结构•平坦的芳环阴离子部位方向合适的空穴，与哌啶环相适应碱性中心，碱性中心和平坦结构在同一平面上有哌啶或类似于哌啶的空间结构，烃基突出于平面的前方强效镇痛药激动剂、拮抗剂、激动拮抗剂内啡肽类的作用解释？NOHOHHO吗啡甲硫氨酸脑啡肽NH2HOHONNONHOHNOHHOHOSH镇痛药研究方向•寻找高效、低毒、非成瘾性的镇痛药•阿片受体和受体亚型的发现•新的靶点•目前一些κ受体激动剂如镇痛新，由于其对κ受体结合选择性不高，在与κ受体结合的同时，也能与受体结合，产生致幻等副作用•寻找专属性的κ受体激动剂，有可能发现高效、低毒的非成瘾性镇痛药1.寻找专属性的κ受体激动2.提高对受体亚型的选择性•发现受体具有可能微小差别的二种亚型1和2•1受体为纯镇痛受体•2受体与一些副作用有关–如呼吸抑制作用等•寻找专属性的1受体激动剂，有可能发现高效非成瘾性的镇痛药3.新镇痛靶点的研究•谷氨酸受体、乙酰胆碱受体、神经肽受体等作镇痛药靶点•可望新型无成瘾性的镇痛药•减少阿片类的用量和副反应内容小结•1，镇痛药的分类•2，吗啡的结构改造和修饰•3，半合成镇痛药的结构类型和代表药物•4，三点结合学说•5，典型药物：吗啡、哌替啶