2009年EASL慢性乙肝临床实践指南f

2009年EASL慢性乙肝临床实践指南解读中国医科大学附属盛京医院感染科黄芬CHB治疗指南的更新200020012002200320042005亚太地区共识4AASLD6AASLD2AASLD8EASL5亚太地区共识更新71.APASLworkingparty.JGastroenterolHepatol.2000;15(8):825-41;2.LokAS&McMahonBJ.Hepatology2001;34:1225-41;3.PratiD,etal.AnnInternMed.2002;237:1-10;4.LiawYF,etal.LiverInt.2005;25:472-89;5.TheEASLJury.JHepatol.2003;39:S3-25;6.LokAS&McMahonBJ.Hepatology2004;39:857-61;7.LiawYF,etal.LiverInt.2005;25:472-89;8.LokAS&McMahonBJ.Hepatology2007;45:507-39;9.CornbergM,etal.Gastroenterology2007;45:1281-328;13.EASLClinicalPracticeGuidelines:ManagementofchronichepatitisB.JHepatol.50(2009),227-242.14.LiawYF,etal.HepatolInt.2008;2(3):263-83.亚太地区共识1200620072008亚太地区共识14EASL131998IFN1991LVDADV恩替卡韦LdTPEGIFNTDFEASL临床实践指南EASL临床实践指南(CPG)•目标:推荐最佳最新的CHB治疗建议•在现有文献提供的研究证据基础上制定治疗建议没有研究证据时，参考专家个人意见和经验•根据GRADE系统对指南的证据和建议进行分级证据质量分为3类：高(A)、中(B)、低(C)建议分为2级：强(1)或弱(2)EASL临床治疗指南:治疗慢性乙肝.JHepatol.50(2009),227-242.CHB自然病程(5个阶段)1、免疫耐受期2、免疫激活期（HBeAg阳性CHB）3、非活动HBV携带状态4、HBeAg阴性CHB5、HBsAg阴性期（隐匿HBV感染）CHB的自然史ALT/GradingPhaseImmuneToleranceImmuneClearanceLate/ResidualReactivationPre-CmutantHBV-DNAHBeAg(+)anti-HBe(+)HBsAgClearanceHCCCirrhosis204060AgeEASL指南：治疗目标•延长患者生存时间，改善患者生活质量：预防疾病进展到肝硬化、失代偿肝硬化、终末期肝病、肝细胞癌与死亡•持续抑制HBVDNA复制：相应降低慢性肝炎的肝组织学活动度，降低肝硬化与肝细胞癌的发生风险EASLClinicalPracticeGuidelines:ManagementofChronicHepatitisB.JournalofHepatology2009;50:227-242.治疗适应证建议需要治疗人群AASLD2007APASL2008EASL2009HBVDNA(IU/mL)(拷贝/mL)HBeAg阳性20,000(105)HBeAg阴性2,000~20,000HBeAg阳性≥20,000(≥105)HBeAg阴性≥2,000(≥104)2,000104ALT(U/L)2xULN≥2ULNULNEASL指南认识到即使是低HBVDNA和正常ALT的患者也有进展为严重疾病的可能EASL指南中关于需要治疗人群的阐述1.HBeAg+和HBeAg-的适应证相同2.适应证取决于:-HBVDNA-ALT-肝活检(组织学分级和分期)EASLClinicalPracticeGuidelines:ManagementofchronichepatitisB.JHepatol2009HBeAg+或HBeAg-EASLClinicalPracticeGuidelines:ManagementofchronichepatitisB.JHepatol2009EASL指南中关于需要治疗人群的阐述HBeAg+或HBeAg-*4log(拷贝)=2,000IUEASLClinicalPracticeGuidelines:ManagementofchronichepatitisB.JHepatol2009HBVDNA4log(拷贝)*和/或ALTN肝活检A2F2EASL指南中关于需要治疗人群的阐述HBeAg+或HBeAg-治疗*4log(拷贝)=2,000IUEASLClinicalPracticeGuidelines:ManagementofchronichepatitisB.JHepatol2009inpressHBVDNA4log(拷贝)*和/或ALTN肝活检A2F2EASL指南中关于需要治疗人群的阐述HBeAg+或HBeAg-治疗*4log(拷贝)=2,000IUEASLClinicalPracticeGuidelines:ManagementofchronichepatitisB.JHepatol2009inpressHBVDNA4log(拷贝)*和/或ALTN肝活检A2F2HBVDNA4log(拷贝)*ALT=N无肝活检EASL指南中关于需要治疗人群的阐述HBeAg+或HBeAg-治疗*4log(拷贝)=2,000IUEASLClinicalPracticeGuidelines:ManagementofchronichepatitisB.JHepatol2009inpressHBVDNA4log(拷贝)*和/或ALTN肝活检A2F2HBVDNA4log(拷贝)*ALT=N无肝活检EASL指南中关于需要治疗人群的阐述随访治疗人群如果患者出现下列情况，应考虑开始接受治疗:(A1)–HBVDNA水平2000IU/mL(104copies/mL)和/或–血清ALT水平1xULN,和–肝活检显示中、重度活动性坏死性炎症和/或肝纤维化(如，METAVIR评分最少为A2级,F2期)EASLClinicalPracticeGuidelines:ManagementofchronichepatitisB.JHepatol50.(2009),227-242.特殊人群•免疫耐受患者〈30岁ALT正常HBVDNA〉107IU/ml(B1)•慢性肝炎轻度ALT〈2ULN肝脏病理〈A2F2:(B1)•代偿性肝硬化HBVDNA阳性:(B1)•失代偿性肝硬化强效低耐药抗病毒治疗:(A1)如何治疗初治病人的一线治疗AASLD2007APASL2008EASL2009PEG-IFNα2aIFNPEG-IFNα2aIFNPEG-IFNαADV/ETV*(LAM/LdT)LAM/ADV/ETV/LdT*ETV/TDFLdT(7logcp/mL)*TDF的结果尚未发表或TDF未上市HBeAg+或HBeAg-长期治疗(NUCs)•终止治疗后不能获得持久应答•EASLClinicalPracticeGuidelines:ManagementofchronichepatitisB.JHepatol2009有限期治疗(PEGIFNorNUCs)•终止治疗后能获得持久应答治疗策略有限期治疗核苷类似物恩替卡韦或替诺褔韦HBVDNA7log(拷贝)*ALT3N终止治疗后HBeAb持续存在，80%持久应答PEGIFNHBVDNA7log(拷贝)*ALT3N48WHBeAg-HBeAg+治疗策略•NUCs长期治疗•终止治疗后不能获得持久应答未发生HBe血清转换HBeAg阴性患者肝硬化患者疗效预测疗效预测干扰素治疗治疗前HBVDNA〈107IU/mlALT〉3ULN肝脏病理〉A2治疗中HBVDNA〈105IU/ml（12周）（HBeAg阳性50%HBeAg血清转换）（HBeAg阴性50%持久应答）HBeAg下降（24周）HBsAg下降基因型A、B优于基因型C、D疗效预测核苷类似物治疗治疗前HBVDNA〈107IU/mlALT〉3ULN肝脏病理〉A2治疗中LVDLdTHBVDNA不可测（24周）ADVHBVDNA不可测（48周）基因型无影响应答的定义治疗应答定义NAs原发性无应答治疗第12周时血清HBVDNA水平相对基线的下降值小于1log10IU/mL病毒学应答治疗48周内HBVDNA下降到不可检测水平*病毒学部分应答血清HBVDNA水平相对基线值下降1log10IU/mL以上，但HBVDNA在可检测水平*.病毒学部分应答应在第24周**或第48周进行评估病毒学突破和最低值相比，治疗期间血清HBVDNA升高值1log10IU/mLIFN-原发性无应答治疗第12周时血清HBVDNA水平相对基线的下降值小于1log10IU/mL病毒学应答治疗第24周HBVDNA2000IU/mL血清学应答HBeAg阳性患者出现HBe血清转换*实时PCR检测.**如果患者服用的是中等强效药物或耐药基因屏障较低的药物(LAM和LdT)，应在第24周接受评估；如果患者服用的是强效药物、耐药基因屏障较高的药物或治疗后期才出现耐药的药物，应在第48周接受评估治疗失败的处理原发性无应答–检查患者的依从性–接受阿德福韦治疗的患者(10～20%)应早转换为恩替卡韦或替诺福韦治疗(B1)–接受拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦或替诺福韦治疗的患者应检查是否发生耐药并采取挽救策略及早转换为对耐药株有效的药物(B1)部分应答–检查患者的依从性–拉米夫定、替比夫定、阿德福韦（24周）转换为更强效的药物（恩替卡韦或替诺福韦）加用一种无交叉耐药的强效药物（拉米夫定、替比夫定-替诺福韦）（阿德福韦-恩替卡韦）（A1）恩替卡韦或替诺福韦（48周）加用另一种药物（C1）病毒学突破–检查患者的依从性–与耐药相关–尽早确定病毒载量是否升高并相应调整治疗方案（A1）–确定耐药的发生并相应调整治疗方案耐药病人的治疗HBV耐药的累积发生率10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%24%38%49%67%70%0%4%22%3%11%18%29%0%LAMADVETVLdTTDF1.2%1.2%0.2%0%1年2年3年4年5年0%HBV耐药发生耐药时，应启动适当的补救治疗:多重耐药风险最小的最强效抗病毒药加用一种无交叉耐药的药物是唯一有效的策略一些联合治疗的长期安全性尚不清楚拉米夫定替比夫定恩替卡韦阿德福韦替诺福韦敏感界于中间耐药核苷类药物之间的交叉耐药EASLGuidelines2009耐药病人的推荐治疗耐药药物:AASLD2007APASL2008EASL2009LAM加用ADV或TDF更换为ETV更换为Truvada**加用ADV更换为ETV可以选择IFN加用TDF(或ADV)ADV加用LAM更换为Truvada**更换或加用ETV加用或更换为LAM/LdT/ETV可以选择IFN更换为TDF加用LAM,ETV*,LDT*更换为Truvada**LdT加用ADV或TDF更换为Truvada或ETV加用ADV可以选择IFN加用TDF*(或ADV)ETV加用TDF*TDF(至今未观察)加用ETV*,LdT*,LAM或ETC**联合用药的安全性未知**Truvada=TDF+emtricitabine(ETC)耐药病人的推荐治疗耐药药物:AASLD2007APASL2008EASL2009LAM加用ADV或TDF更换为ETV更换为Truvada**加用ADV更换为ETV可以选择IFN加用TDFADV加用LAM更换为Truvada**更换或加用ETV加用或更换为LAM/LdT/ETV可以选择IFN更换为TDF和加用LAM,ETV*,LDT*更换为Truvada**LdT加用ADV或TDF更换为Truvada或ETV加用ADV