医药厂房洁净技术与设备管理要求-钱潍生

4/21/20154/21/2015医药厂房洁净技术与设备管理要求2015.3.3114/21/20154/21/2015重点议题一、厂房与设施管理二、空调净化系统三、空调系统设计及安装的风险点四、空调系统日常管理要求五、空调系统日常管理的风险点六、其他风险问题24/21/20154/21/2015一、厂房与设施管理1.设计与结构2.公用设施3设计与结构-总体要求厂房与设施的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要求，应能最大限度避免产生交叉污染、混淆和差错的风险，便于清洁、操作和维护。设计与建造应考虑适当维护、清洁、消毒。厂房所处的环境应能最大限度降低物料或药品遭受污染的风险，包括对于原料药和制剂产品，生产厂房的环境应考虑在大气条件好的位置选址建立工厂，厂房应选择在大气含尘、含菌浓度低，无有害气体，自然环境好，对药品质量无有害因素，卫生条件较好的区域。4/21/20154/21/201544/21/2015设计与结构-厂房选址•尘粒污染•概念：产品混入其它尘粒而变得不纯净•特点：大小不一，大量存在•不同地区大气中的含尘量：场所粉尘浓度≥0.5um(个/m3)市中心5.3*107~2.5*108市郊3.5*107~1.1*108田野1.1*107~3.5*10754/21/2015设计与结构-厂房选址城市中空气的含菌浓度场所浮游菌浓度(个/m3)火车站4.97*104商业区4.40*104公园6.98*103植物园1.05*1036设计与结构-厂房选址通过以上两个表格的不难看出，在市郊和清洁地区的空气质量好，污染相对小。因此目前新建的药厂多数在郊区和工业开发区中设立，原有在市中心的厂房在搬迁改造中，多数转移到了市郊，这实际上也是药厂选址的要求。4/21/20157设计与结构-洁净区要求应当根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况等配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境符合要求。洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于10帕斯卡。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度。4/21/201584/21/2015公用设施可能影响质量的公用设施与产品接触:蒸汽,气体,压缩空气。空气净化系统应被确认并监控：设计确认（DQ）安装确认（IQ）运行确认（OQ）性能确认（PQ）当超限时应采取措施94/21/2015公用设施公用系统应可获得足够的通风，空气过滤，排气系统（必要的地方）以使污染和交叉污染最小化在生产阶段应包括控制空气压力、微生物（如果必要）、粉尘、湿度和温度的设备应有适当的方法控制循环使用的空气的污染和交叉污染。对于产品的暴露区域应特别引起注意104/21/2015公用设施•设计和构造应防止污染和交叉污染•固定管道应进行标识（内容物名称、流向）•排水应能防止空气倒虹吸•空调净化系统（HVAC）–温湿度–压差–风量–相对负压区域–过滤器（初、中、高效）114/21/2015二、空调净化系统1.污染–在取样、生产、包装过程中向起始原料、中间产品、成品中引入了不需要的、常是有害的物质或生物–包括•物理污染•化学污染•生物污染•细菌内毒素124/21/20151.1交叉污染–生产过程中不同的物料、产品之间造成的污染1.2交叉污染原因–空气处理系统和除尘系统设计缺陷、运行不良和/或没有得到良好的维护–人员、物料、设备和器具没有或没有按照正确的程序进行管理–设备和器具没有进行有效的清洁和消毒134/21/20154/21/2015污染来自于环境和操作者的污染物源自设备和器具的污染物交叉污染源自环境和操作者的产品源自设备和器具的产品144/21/20151.3怎样减少污染和交叉污染？–足够和适当的厂房设施及必要的空气净化–有效的人员、物料、设备和器具的使用、清洁等管理规程并得到良好执行–密闭的设备、容器–验证过的清洁规程–对产品进行保护–正确的空气压差154/21/20152.对药品制造环境的控制要求–适当洁净度级别的空气–环境监控（尘粒和微生物数等）–适当的温湿度–青霉素独立的建筑和生产系统–头孢类、激素及抗肿瘤类药物的生产专区、专线、独立的专用空调系统、排气的净化处理–更衣室、浴室及厕所的设置164/21/2015–防发尘及有效的捕尘–中间站等辅助生产室通风、温湿度应与药品具体要求相适应–洁净室区定期灭菌–消毒剂管理174/21/20154/21/20152.1影响洁净区域的关键因素:–建筑物的结构和表面处理–空气过滤–换气次数–房间空气压力–温、湿度–物流和人流–外部环境184/21/20152.2换气次数的影响因素–洁净级别–气源的质量和过滤效果–区内产生的粒子–人员数量与房间的配置–密封效果–房间的压力194/21/20152.3洁净区的三种状态–空态已建设完成，但现场没有任何设备及操作人员–静态房间内安置了设备，但现场没有操作人员–动态正常的生产状态需进行自净时间的验证204/21/2015中国新版GMP中对洁净级别的要求级别静态动态等于或大于相应粒径尘粒的最大允许浓度（粒/m3）≥0.5μm≥5.0μm≥0.5μm≥5.0μmA(100级)352020352020B(100级)3520293520002900C(10000级)3520002900352000029000D(100000级)352000029000不做规定不做规定214/21/2015中国GMP中对微生物的要求洁净级别微生物污染限度空气采样CFU/m3沉降皿90mm，CFU/4hr.接触皿55mm，CFU/皿手套5个手指CFU/手套A1111B10555C1005025-D20010050-223洁净室的基本概念3.1洁净室的定义洁净室是空气悬浮粒子浓度受控的房间，其建造和使用方式可最大限度减少房间进入的、产生的和滞留的粒子。房间内的温度、湿度、压力等其他相关参数均按要求受控。233.2洁净室的四大技术要素洁净室的四大技术要素是一、送风至少经过三级过滤（粗效、中效和高效），并且高效过滤器应设置在系统的末端。二、洁净室应有足够的净化和空调的送风量。三、洁净室应维持必要的压力梯度（正压梯度或负压梯度）。四、洁净室应有合理的气流组织。243.3洁净室的分类3.3.1按气流流型洁净室的分类按气流流型洁净室可划分为：一、单向流洁净室二、非单向流洁净室三、混合流洁净室四、矢流洁净室25一、单向流洁净室1、单向流（层流）洁净室，其中又分垂直单向流洁净室和水平单向流洁净室。图1单向流气流流型262、单向流气流的净化原理是活塞和挤压原理，把灰尘从一端向另一端挤压出去，用洁净气流置换污染气流。包括有垂直单向流和水平单向流。垂直单向流是气流以一定的速度（0.25m/s~0.5m/s）从顶棚流向地坪的气流流型。这种气流能创造100级、10级、1级或更高洁净级别。但其初投资很高、运行费很高，工程中尽量将其面积压缩到最小，用到必须用的部位。水平单向流是气流以一定的速度（0.3m/s~0.5m/s）从一面墙流向对面的墙的气流流型。该气流可创造100级的净化级别。其初投资和运行费低于垂直单向流流型。27二、非单向流洁净室1、非单向流洁净室的气流流型又可分为顶送下回；顶送下侧回；顶送顶回等。图2非单向流气流流型282、非单向流气流的净化原理是稀释原理。一般型式为高效过滤器送风口顶部送风；回风的型式有下部回风、侧下部回风和顶部回风等。依不同送风换气次数，实现不同的净化级别，其初投资和运行费用也不同。29三、混合流洁净室图3混合流气流流型30混合流气流是将垂直单向流和非单向流两种气流组合在一起构成的气流流型。这种气流的特点是将垂直单向流面积压缩到最小，用大面积非单向流替代大面积单向流以利节省初投资和运行费。31四、矢流（对角流）洁净室选上侧圆弧型高效过滤器风口送风，对侧下回风口回风的气流流型。图4矢流气流流型32矢流洁净室的气流是以放射型的流线流出，流线之间没有竖向交叉，可用相对少量的送风获得较高级别的洁净度。多用在医药、医疗和电子等行业的小洁净室中。在某些特殊的实验室中也得到广泛的应用。33各种气流流型洁净室的风量、冷量、初投资和运行费的比较（仅供参考）气流流型洁净级别（级）送风量（m/s）（次/h）耗冷指标（W/m2）投资指标（元/m2）耗电指标（W/m2）单向流垂直101000.25m/s1300~150010000~130001.25~1.35水平1000.3m/s800~10005000~60000.9~1.0非单向流100050~60次/h600~7002800~30000.25~0.331000025~30次/h500~6002000~22000.22~0.2610000015~20次/h350~4001400~16000.13~0.1634注：1、表中的送风量、单向流以断面风速表示，非单向流以换气次数表示。2、表中冷量指标一般指工业洁净厂房。3、表中的初投资包括洁净厂房的围护、冷冻供应系统、空调净化系统，不含土建结构和自动控制的投资。4、表中的耗电量系指制冷系统和空调送风系统耗电，不含电加热和电加湿的耗电量。353.3.2按洁净室主要的控制对象洁净室的分类按洁净室主要控制对象划分洁净室又可划分为：一、工业洁净室二、生物洁净室36一、工业洁净室1、工业洁净室主要的控制对象是灰尘粒子（不分有生命的、无生命的）。2、工业洁净室主要应用在电子、航天、航空、机械、化工、化学制药、能源、纳米等工业中。尤其是电子工业和光电子工业更是离不开洁净室和洁净技术。37二、生物洁净室1、生物洁净室主要控制对象是有生命的、活的微生物粒子，如病菌、病毒等对人类、动物、环境有害的粒子。2、生物洁净室广泛地应用在医疗（洁净手术室、洁净病房）、生物制药、实验动物饲养、生物安全实验室、卫生防疫检疫的事业中。生物洁净室的发展速度非常快，而且得到了各方的认同和重视。38比较项目工业洁净室生物洁净室研究对象（主要）灰尘、粒子只有一次污染。微生物、病菌等活的粒子不断生长繁殖，会诱发二次污染（代谢物、粪便）。控制方法净化措施主要是采取过滤方法。粗、中、高三级过滤，粗、中、高、超高四级过滤和化学过滤器等。主要是采取：铲除微生物生长的条件，控制微生物的孳生、繁殖和切断微生物的传播途径。过滤和灭菌等。控制目标控制有害粒径粒子浓度。控制微生物的产生、繁殖和传播，同时控制其代谢物。对生产工艺的危害关键部位只要一颗灰尘就能造成产品的极大危害。有害的微生物达到一定的浓度以后才能够成危害。对洁净室建筑材料的要求所有材料（墙、顶、地等）不产尘、不积尘、耐磨擦所有材料应耐水、耐腐且不能提供微生物孳生繁殖条件。对人和物进入的控制人进入要换鞋、更衣、吹淋。物进入要清洗、擦拭。人和物要分流，洁污要分流。人进入要换鞋、更衣、淋浴、灭菌；物进入要擦拭、清洗、灭菌；空气送入要过滤、灭菌，人物分流，洁污分流。检测灰尘粒子可用粒子计数器检测瞬时粒子浓度并显示和打印。微生物检测不能测瞬时值，须经48小时培养才能读出菌落数量。393.4洁净室洁净度等级标准ISO14644-1一、ISO-14644是国际标准，现在美国、欧洲、日本、俄罗斯和我国都采用此标准，美国原来应用的是美国联邦标准209A、B、C、D、E，现在美国已不在使用。原来我们熟悉的100级、1000级、10000级和100000级都是源自美国联邦标准FS209B，现在它们分别被国际标准ISO-14644标准中的5级、6级、7级和8级所替代。40空气洁净度等级（N）≥表中粒径的最大浓度限值（个/m3）0.1μm0.2μm0.3μm0.5μm1μm5μm1102////210024104//31000237102358/4100002370102035283/51000002370010200352083229610000002370001020003520083202937///3520008320029308///3520000832000293009///35200000