医药工业环境监控

医药工业环境监控吴国平1环境监控内容•环境污染的控制•环境监控和评估•警戒限度、纠偏限度的设置•环境监控的偏差处理•趋势分析•微生物鉴定21.环境污染的控制环境污染•污染包括•宏观的污染（玻璃，金属，塑料碎片）•微观的污染（微生物、尘埃微粒和过敏物质）4环境污染•污染导致产品不合格，可能会引起无法预料的后果•从顾客角度考虑，污染就意味着•降低产品的功效•加重病人的病情或致病人死亡•从公司角度考虑，污染就意味着•一种低质量的产品•顾客忠诚度下降•召回5过程厂房公用设施设备人员文件规程物料产品环境控制要素6污染源和污染因素•厂房：灰尘、细菌、非活性微粒•公用设施：细菌、非活性微粒、碳氢化合物、气溶胶•设备：细菌、非活性微粒、难以清洁的位置•过程：非无菌的接触面、利于微生物生长的条件、气溶胶、金属碎片、纤维、玻璃和橡胶颗粒•人：活性的和非活性的微粒(皮肤细胞、细菌)78污染类型举例来源（举例）处理方法（举例）非活性（粒子）金属斑点衣物纤维仪器人员衣物外部空气供水悬浮粒子由高效过滤器过滤接触部分清洁和灭菌纯化水系统活性（微生物）细菌酵母，霉菌人员水外部空气仪器工具辅料活性物质有限的无菌核心区干扰悬浮粒子由高效过滤器过滤溶液无菌过滤（0.2um）蒸汽灭菌或零件的辐射灭菌内毒素（通常与空气中的细菌无关）来源于某种有机体细胞壁（经常水生的）潮湿的设备或更换零件，或暴露一段时间后的容器/密封容器加热的苛性钠溶液高温（大于200C）时间视情况而定无菌生产过程的污染来源环境污染的控制•洁净状态的维持通常依靠以下几类屏障–高标准卫生(消毒清洁、个人卫生、洁净区行为规范)–洁净室消毒清洗程序–气闸和更衣程序–防护性着装(头罩、护目镜、操作服、脚套、手套)–HVAC系统9环境污染的控制•要达到洁净区域有效环境控制，要求：–合理的洁净区域设计和设备选择–合理的操作流程和清洁/消毒/维护/监控流程–人员对SOP的严格执行102.环境监控和评估环境监控的来由医药行业的质量要求•医药行业的高要求：–质量Quality–安全Safety–疗效Efficacy•建立合适的环境监控体系是达到医药行业质量高要求的有效保障12环境监控•一个良好的环境监控体系–可执行•生产/IPC/QC/QA–具有说服力•内部人员/外部审计–结果有价值13环境监控目的1•说明过程控制、清洁消毒程序是否有效，人员操作是否适当•通过趋势分析，在发生偏差前，及早做出调整•确认洁净区域的环境，是否达到了药品生产的要求。以确保最终产品的的生物、理化特性都不会受到生产环境的影响14环境监控目的2•合适的环境监控程序应能做到，区分正常原因造成的环境变化，与非正常原因造成环境变化。–e.g.人员进出洁净区域，因开门关门造成压差变化•因为非正常原因造成的环境变化，往往源自于机械故障和人员活动造成的污染–环境监控结果的分析和偏差调查至关重要15•环境监控，包括以下部分:–洁净级别划分和评估•受控？何级别？何种活动？环境参数？监测项目？–采样计划的设定–采样–数据的评估–发生偏差后的修正16环境监控区域的概念17环境监控区域无菌药品非无菌药品生物制品血液制品原料药中药制剂品控检验中国GMP附件1（2010年）的级别划分洁净级别静态动态最大允许空气悬浮粒子数（微粒数/m3）≥0.5μm≥5μm≥0.5μm≥5μmA352020352020B3520293520002900C3520002900352000029000D3,520,00029000不作规定不作规定18•实行全面监控•空气洁净度、表面微生物、人员卫生状况•分析和评价环境净化设施总体运行状况•实行动态监控环境控制和评估19•定期进行再验证•定期进行趋势分析•制定警戒限度和纠偏限度•及时处理异常或超限度结果•制定和实施系统的环境监测方案环境控制和评估20-21-•风险分析原则•基于对患者安全性的考虑•工艺对产品的影响•设施的特点环境控制和评估21环境监控计划的建立•建立环境监控计划，包括:–采样点位置和数量的设定(根据位置和用途)–监测频率(每日、每周、月度、季度)–采样类型、方式(浮游菌、表面样/RODAC、棉签法)–警戒限度和纠偏限度–超警戒限度和超纠偏限度的应对流程–趋势分析–微生物鉴定–人员培训22环境监测项目•洁净区域所需要进行的环境监测项目主要包括:–悬浮粒子测试–沉降菌(定性监测)–浮游菌(定量监测)–表面微生物–温度和湿度(房间)–房间或者区域间的压差–风速(层流台、生物安全柜)23-24-•监测标准•GB/T16292/ISO14644-1•监测状态•静态/动态/空态•监测时间通常在操作开始前、进行中及结束后三个阶段悬浮粒子监测24静态和动态取样•静态情况下的采样:–非活性微粒——仅在厂房确认时–活性微粒——仅关键表面和人员样–空气流——仅在厂房或者设备确认时•动态情况下的采样:–所有日常监控——非活性和活性微粒25悬浮粒子取样位置的选择•洁净区（室）空气悬浮粒子、浮游菌及沉降菌的最少取样点数•GB/T16292-16294•ISO14644-1•空态或静态测试：悬浮粒子采样点数目及其布置应力求均匀，并不得少于最少采样点数目•动态测试：悬浮粒子采样点数目及其布置应根据产品的生产及工艺关键操作区设置26悬浮粒子监测的频率•A级区的监测频率和采样量应能•检出对环境的所有干扰•检出瞬时的事件和任何系统的损坏•并在超过警戒限度时启动报警。•在灌装时，由于产品本身也能产生粒子和雾滴，证明≥5.0um的尘粒始终达标可能并不现实，这是可以接受•建议在B级区域采用相似的监测系统，采样频率可以降低。•应按照质量风险管理原则，对C级和D级区进行动态监控。应根据所从事操作的性质来确定监控要求以及警戒/纠偏措施限度，但应能达到建议的“自净时间”。27•沉降菌测试•属于被动式取样法，对空气环境破坏小•空气浮游菌测试•属于主动式取样法•表面微生物监测•接触碟取样•拭子取样微生物监测28微生物取样点数和位置的确定•微生物监测的采样点设置一般会考虑但不局限于以下影响因素：•验证的数据•生产工艺的风险程度(开放式/封闭式生产过程)•气流形式•区域中的活动级别/洁净级别•采样对生产过程的影响•人员干预的程度•人员和物料的流通形式•取样具有代表性，同时避免污染29•培养基和培养条件必须具有广谱性•广谱培养基TSA或NA•专用于酵母菌和霉菌分离生长的特定培养基•表面监测用培养基中的添加剂•30～35℃，48～72小时+20～25℃，5～7天•在20～25℃和30～35℃下均需培养不少于72小时。不能确定微生物种类时，可将同一块平板放置在两个温度下培养，并且采用先高温后低温的做法培养条件30微生物环境监测频率(无菌制剂)31监测区域取样频率洁净室/RABS关键区域(ISO5或更高级别)浮游菌每生产班次均监测表面样生产结束时与关键区域邻近的无菌区域所有监测项目每生产班次均监测其他非相邻的无菌区域所有监测项目每天1次隔离器关键区域(ISO5或更高级别)浮游菌每天1次表面样每个campaign生产结束时隔离器外非无菌区域所有监测项目每月1次微生物环境监测频率•非无菌制剂32剂型取样频率口服固体制剂，如压制片、充粉或充液胶囊剂每3个月一次口服液体制剂每月1次局部用药，如洗剂、软膏剂、乳膏剂、直肠栓剂每月1次阴道栓剂每周1次鼻用喷雾剂每周1次吸入性气雾剂或溶液每天1次-33-•根据其产品或工艺的特性来自行设置温湿度的限度，并制定监测的频率温湿度33-34-•洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应不低于10Pa•应在压差十分重要的相邻级别区之间安装压差表•压差数据应定期记录或者归入有关文档中压差34警戒限度和纠偏限度(微生物监测)•用以帮助监控和趋势分析，起到警告和控制的作用•需要根据区域、级别的不同，而设置不同的警戒限度和纠偏限度•限度的设置应基于历史数据的回顾，并定期回顾35初始设置•当没有历史数据，或者历史数据不足以分析得到警戒限度和纠偏限度的时候，可设置：–纠偏限度使用法规规定值，警戒限度设定为纠偏限度的一定百分比，e.g.1/2–纠偏限度和警戒限度设定为法规规定值的一定百分比(e.g.50%和30%)36基于已有数据的设置•确定用于计算限度的数据(如有)，可以使用下列方法：–对于新的或者有重大修改的系统，在计算限度前，应收集至少6个月的数据–对于已有的设施，应使用12个月甚至更长时间的历史数据–剔除所有超过纠偏限度的数据–将数据根据区域、级别进行分组(环境、水系统)–剔除设施非正常状态下采集的数据•取样错误/不合适的技术/断电/HVAC失败37设置的常用方法•警戒限度和纠偏限度的设置常用的方法有：–平均值与标准偏差–百分比–质量控制图38平均值与标准偏差•警戒限度：平均值+2*标准偏差•纠偏限度：平均值+3*标准偏差39正态分布负指数分布泊松分布百分比•将样本数据，从大到小，降序排列•k=n–(p*n)–k：样本序列号；p：百分比；n：样品数量•找到k样本序列号对应的结果，作为限度值•警戒限度=n–(0.95*n)•纠偏限度=n-(0.99*n)40环境监控常用的控制图•单值控制图(Individualscharts)•不合格品数控制图(c-charts)•修正的控制图(Modified)41环境监控偏差处理的基本原则•超警戒限度和超纠偏限度后所采取的偏差处理流程，应在受控的文件中做出规定•任何超纠偏限度的偏差，应进行彻底和详细的调查•环境监控警戒限度和纠偏限度，并不是产品的规格值•环境监控数据，应作为无菌产品批次放行的评估依据，但不应该作为判断产品无菌性的直接检测标准42环境监控偏差的处理•静态条件(rest/staticcondition)下进行额外取样，可能会有助于鉴别污染的来源•如有可能，超纠偏限度的情况下，发现的微生物都应该鉴定至种水平•若超警戒限度，可以使用革兰氏染色等形态学鉴别方法对发现的微生物进行分类43偏差原因的调查•导致环境偏差的原因–取样和分析错误–人员操作不规范–屏障措施(Barrier)失效–清洁和消毒–限度设置不适当–厂房设计缺陷44趋势分析•环境监控的结果，需要由合格的人员，在规定的周期进行总结，以确认系统/过程是否处于合适的控制状态下•目的：•确认系统/过程是否处于合适的控制状态•当发生偏差时，有助于形成纠偏措施和/或预防措施45趋势分析•需要进行趋势分析的数据包括：–空气样(沉降菌/浮游菌/悬浮粒子)–表面样–人员样–产品直接接触的压缩空气–水系统(生物载荷/TOC/电导率/内毒素)–压差/温度/湿度–微生物鉴定46趋势分析•趋势分析至少需要4个数据点•为了确认区域/设备是运行于控制范围内，应在规定的时间间隔下进行趋势分析。基于质量风险控制的原则，设置趋势分析的频率、需要进行评估的数据的范围•若出现持续偏差于普通数据水平的情况，则说明出现了不利趋势adversetrend(AT)。应进行偏差调查，这些情况包括：–警戒限度下阳性结果数量的增加–某区域中超警戒限度或者超纠偏限度监控结果数量的增加47监测频率趋势分析频率连续监控系统连续(定期复核)每天、每半周或者每周每月每两周或者每月每季度每季度每年每六个月每两年48监测频率和趋势分析频率趋势分析示例49趋势分析示例50CompareItem比较项目Year20112011年Year20122012年3rdQuarter第三季度4thQuarter第四季度1stQuarter第一季度SettlingPlateMonitoring沉降平板监控QtyofSitesfoundwithmicroorganism发现有微生物生长的取样点数111Times/percentofmicroorganismdetected微生物检出次数/百分比7/26.92%6/25.00%7/35.00%OOS超标000AirsamplerMonitoring空气取样器监控QtyofSitesfoundwithmicroorganism发现有微生物生长的取样点数111Times/percentofmic