医药配方中的ZETA电位-Aggregationof

ZetasizerNanoapplicationnoteMRK036-031尽管粒度专家技师们对颗粒的尺寸和测量很熟悉，但是zeta电位的概念很少得到广泛的理解和应用。这很遗憾，因为它在决定颗粒材料的特性中与粒度测量一样至关重要，特别是对那些小于微米的胶体颗粒。Zeta电位与颗粒表面的电荷有关，并影响胶体材料的许多特性，例如稳定性、与电解质的相互作用和悬浮液的流变性。什么是zeta电位?当颗粒浸入一种液体时，很多原因会引起颗粒的表面带上电荷。一些最常见的带电机理包括：颗粒表面吸附带电的表面活性剂（如在由离子型表面活性剂稳定的乳化液中）,固体晶格失去离子（在照相感光乳剂中使用的银色卤化物颗粒）和表面基团的离子化（聚合物微球中的羧酸盐）。这些过程产生的表面电荷密度，用库伦/平方米表示，这是表达表面电荷的基本方法。电荷不能直接测得，只能通过颗粒产生的电场来测量。因此表面电荷通常由颗粒的表面电位来描述，而不是电荷密度，尽管他们通常可以相互换算。与表面电位不同，Zeta电位是距离颗粒表面一定距离处的电位。在最简单的近似计算中，电位的衰减与颗粒表面距离呈指数函数关系。（见图1）如我们所见，衰减率取决于电解质溶液的组成。如何测量zeta电位?到目前为止，我们还没有对zeta电位进行定义，为此我们需要理解它的基本测量方法——电泳。对许多熟悉利用此法进行高分子分离的人来说，颗粒电泳也是一个类似现象。悬浮于介质中的颗粒被置于一电场中；如果带电他们会在电场产生流动，阳性颗粒朝负极流动，阴性颗粒朝正极流动。然而，颗粒并不是独自流动，他们周围会携带一薄层离子和溶剂。这一分离固定媒介与移动颗粒及其携带的离子和溶剂的界面叫做流体剪切面，而zeta电位正是这一界面的电位。因此zeta电位可以通过测量颗粒在已知电场中的流速来测定。早期的测量仪器（Rank微电泳仪）通过充满误差，慢速度的手动方法观察颗粒。幸运地是我们现在有了一系列的利用移动颗粒中的散射光多普勒位移测量此速率的新仪器—Zetasizer系列。现代信号复元技术能够可靠的测量颗粒移动中的微小变化(在1015赫兹中仅仅几十赫兹)，并自动计算样品中zeta电位的分布。大多数系统在水介质中的这一值在±100mV范围内。图1图2Zeta电位与电解质Zeta电位的主要用途之一就是研究胶体与电解质的相互作用。由于许多胶质,特别是那些通过离子表面活性剂达到稳定的胶质是带电的，它们以复杂的方式与电解质产生作用。与它表面电荷极性相反的电荷离子(抗衡离子)会与之吸附，而同样电荷的离子（共离子）会被排斥。因此，表面附近的离子浓度与溶液中与表面有一定距离的主体浓度是不同的。（如图2所示）。靠近表面的抗衡离子的积聚屏蔽了表面电荷，因而降低了zeta电位。离子可以根据他们与液体表面的相互作用简单的分为三类：非选择离子是指那些仅通过纯粹的静电方式被吸附在表面的离子，是一个非特定吸附的过程。如果我们通过这类离子的浓度函数测量胶质的zeta电位，会发现离子的屏蔽效应逐渐降低了zeta电位（非表面电位）,这条渐近线在高电解质浓度时趋于零(图3a)。图3特定吸附离子与表面产生化学相互作用，例如与表面基团络合。由于他们的浓度增加，从而屏蔽了zeta电位，但是由于离子浓度的增加，表面的化学键合(与静电截然不同)引起了大量的离子吸附于原来的颗粒使电荷产生中和并发生逆转。（见图3b）在这样的体系中，我们看到在电荷逆转前在某一特定医药配方中的ZETA电位CliveWashington,英国诺丁顿大学药学系ZetasizerNanoapplicationnoteMRK036-032的电解质浓度中有一个零电荷点(PZC)。电位决定离子(PDI)是特定吸附粒子的特例；这一术语通常专指那些在任何过程中引起颗粒带电的离子。例如，大多数聚合体微球带电是因为它们表面有羧酸盐；这些基团的离子化导致其带电，所以H+是这一表面的PDI。同样，Ag+和I-是碘化银颗粒的PDI。特定吸附离子和电位决定离子的区别经常会被混淆，特别是在那些没有完全理解其表面化学的体系中。胶质现象的主要应用领域是了解稳定性和絮凝效果。这些现象最简单的模型直接由图3产生，这就是DLVO理论(Deryaguin-Landau-Verwey-Overbeek)。这一理论简单的说明了胶体的稳定性是由范德华吸引力和表面电荷电斥力达到平衡来实现的。如果zeta电位降到某一水平之下，胶体会由于吸引力而聚合。相反的，高zeta却保持了稳定的体系。电斥力和范德华力正好达到平衡时的电解浓度称为临界絮凝浓度或CFC(见图4)。非选择离子引起了zeta电位在高浓度时的连续下降，所以我们看到一个单独的CFC，胶体在更高浓度的电解质中也都凝聚。相反，特定吸附离子引起的电荷逆转足够使胶体重新稳定。在这种情况下，我们可以看到一个高位和低位的CFC，它们之间有一个不稳定的区域。图4研究zeta电位前述的讨论向我们证明了zeta电位在特定体系中的测量取决于表面的化学性质和与周围环境的相互反应。这是最重要的一点：zeta电位必须在一个明确定义的环境中研究（特定的pH值和离子强度），否则数据是没有价值的。除非条件是特定的，否则谈论表面的zeta电位是非常没有意义的。为能说明zeta电位研究的规划，对特定体系的个案研究是有帮助的。我们对甘油三酸酯脂肪乳浊液进行了多年研究，这些研究对于在复杂体系中测量zeta电位的作用、理解胶质的稳定性提供了有利的说明。静脉内的脂肪乳液甘油三酸酯乳剂是医药品；他们是植物油在水中的亚微米乳剂，通过磷脂乳化而产生高zeta电位和相对长的保存期限（2-3年）。这样的乳剂用于对不能进食的病人进行静脉注射（例如：由于肠胃手术）。这样的病人也需要其他的营养，包括：氨基酸，葡萄糖和电解质。以不同比例混合所有这些原料，使它们成为一个单独的混合液剂（营养注射用药物或TPN混合液）以每天3升的速度注入病人体内作为普遍的方法已被应用了很长一段时间。很自然，在这种混合溶剂中，各成分交互作用的范围很广。许多混合液中脂肪乳剂会变得不稳定、相融合或是在几天后产生絮凝。由于在这种情况下，输液是不合适的，因此这种混合液通常都在给药之前配制。理解这些体系中乳剂的稳定性可预测哪些混合剂是不稳定的，甚至为生产出保存时效长的混合剂起到帮助作用。配方拟定早期的研究表明:当乳剂本身的pH值为7，在低电解质浓度的zeta电位为–40到-50mV。这已足够提供良好的稳定性和至少2年的保存期限。当单价阳离子是非选择离子，而二价阳离子是PZC为3mM能造成电位逆转的特定吸附离子，zeta电位会由于电解质而降低。这些离子都存在于TPN混合液中而导致了这些体系中乳剂的不稳定性。应该可以利用DLVO理论将特定混合液的乳剂稳定性与它的zeta电位相联系。不幸的是：在做这样的测量中存在许多问题。混合剂中包含了大量的乳剂（1-5%），必须在光散射测量前稀释。许多人不知道zeta电位的属性，简单的利用蒸馏水稀释混合液。由于电解质中离子浓度降低了几个数量级，导致混合液中的那些乳剂的zeta电位发生了很大的变化。要得到相关的zeta电位，在稀释中必须保持连续相组成不变。对于这个问题有两个方法：如果连续相的组成是已知的，可用不含乳剂的连续相来作为稀释剂。然而更普遍的情况是连续相组成未知，即使你知道倒入了些什么，分散相的吸附可能用掉某些成份。在这种情况下，通常的窍门是用离心分散来得到纯净的分散相以用作稀释。第二个测量的问题就是极高的离子强度(0.2-0.4M)，这会导致高传导性，并使样品迅速发热和大幅度的电池电压降低。早期的Zetasizer2不能特别好的处理这个问题。但是目前的Zetasizer系列有电池电压脉冲调制装置，可保持平均电流下降；电泳池重建也对电稳定性有了大幅改进。这些改进使得这些高传导性混合液中对zeta电位的例行测量成为现实，同时把结果值(±1-5mV)与混合液中乳剂的稳定性联系了起来。对于这些体系的研究使得我们能够在复杂的胶质体系中了解乳剂的习性，为配方提供了真正的预测能力。药物定位和传送体系乳剂也被用在药物的传送体系中。在许多配方设计的情况中，对电泳性能的了解是至关重要的。尽管许多药物是水溶性的，但是有越来越多的药物是表面活性的，甚至是不溶于水的。这些原料给配方技术提出重要的难题。因此，不溶于水的药物候选方案经常被退回化学部门，并要求换成可溶于水的类似品。但有些情况下这是不可能的，例如：一些自然产品或者生物工艺材料，或是具有亲脂行为模式的药品,如：麻醉剂，催眠药和安定药。这些情况下乳剂传送被广泛运用（如：静脉麻醉剂（ICI的ZetasizerNanoapplicationnoteMRK036-033Diprivan）和止痛药（Kabi的Diazemuls））。这一方法中会遇到的问题实例见图5，含药物乳剂的zeta电位pH曲线在pH7处絮凝。这类数据允许合理选择配方的pH值和乳化剂以达到最大的zeta电位和乳剂稳定性。图5非水体系在利用zeta电位了解悬浮液稳定性中更进一步的例子是利用气溶胶喷雾传送吸入药物的悬浮剂。微粒化的药物悬浮在气溶胶喷雾剂内，当气溶胶喷出时，药物颗粒也会喷出，而且可被吸入人体内。通过控制zeta电位来控制颗粒的大小是很重要的，它可以保证病人服用剂量的重现性。在这种情况下，测量悬浮在非水媒介（如CFC喷雾剂）中颗粒的zeta电位变得极度困难，原因是颗粒的迁移率非常小。然而，通过对电泳池的适当设计可以解决这一问题。Malvern仪器为他们的Zetasizer提供了这样的样品池。图6显示了乳糖（固体分散模型）在氯仿（非水媒介）中的zeta电位作为蛋黄素离子型表面活性剂浓度的函数。即使浓度很小时，蛋黄素也明显的引起了电位的大幅改变。缺乏蛋黄素时，悬浮液产生絮凝，但是在蛋黄素浓度超出大约10%时颗粒能被分散的很好。虽然我们对无水体系中电泳现象的理解仍旧是肤浅的，但是这样的研究至少能让我们对这些体系中稳定性和表面活性吸附能力有了感性的了解。图6马尔文仪器有限公司(MalvernInstrumentsLtd)EnigmaBusinessPark•GrovewoodRoad•Malvern•Worcestershire•UK•WR141XZTel:[phone]•Fax:[phone]马尔文仪器遍布全球在50多个国家与地区内有销售与维修服务，请访问网站：请访问网站：