单克隆抗体－生物医药业的明星产品

2009年5月14日单克隆抗体－生物医药业的明星产品投资要点„引领二次生物医药产品浪潮的单克隆抗体药物。单克隆抗体是生物医药的重要组成部分，继重组蛋白后，单克隆抗体引领了第二次生物医药产品浪潮。它在疾病治疗上具有广阔的应用前景，已被成功用于治疗肿瘤、自身免疫性疾病、感染性疾病和移植排斥反应等多种疾病，成为生物制药的最大产品类别。**行业研究员***010-88086830-***@rxzq.com.cn行业研究系列报告医药行业研究员李伟志[e-mail]医药行业生物医药行业系列报告之一医药行业与上证指数走势对比图„快速成长的全球单抗市场，全人源化抗体是发展方向。1999年全球单克隆抗体药物的市场销售额只有12亿美元，2002年已经达到40亿美元，2004年全球销售额大约在103亿美元，其中8种销售额最大的单克隆抗体药物销售额达到101亿美元，其年均增长率超过150％。据美国FDA预计，2010年单克隆抗体全球销售额将达到260亿美元，单克隆抗体药物在未来10年内将会成为全球生物医药领域发展的主旋律。单抗药物发展经历了鼠源性单抗，嵌合性单抗、人源化单抗和全人源化单抗四个阶段，鼠源单抗是用小鼠制备的普通单抗药物，由于其100%鼠的成分，免疫原性非常强，常引起人体的免疫反应，毒副作用明显，大大制约了其在临床应用领域的发展，而与人体结合性最好的全人源化将是未来的发展方向。1185138515851785198521852385258527852985318508-0508-0608-0708-0808-0908-1008-1108-1209-0109-0209-0309-040500010000150002000025000„我国单抗市场处于起步期，且人源化程度较低。我国单克隆抗体药物市场尚处于起步期，市场销售额只有几千万元人民币，距离欧美发达国家的上百亿美元还有很大差距。在产品方面，中国食品药品监督管理局到目前为止共批准了13个单克隆抗体药物上市，7个是国外进口产品，6个是在我国研发的。其中的3个是国家生物制品一类新药，均为抗癌药物。此外，还有一些仿制药物处于临床阶段。从产品来看已经有所突破，但从数量和类型来看，与国外产品还有较大差距，国内只有6个产品，3个是鼠源型，1个嵌和型和2个人源化单抗，而国外大部分都是人源和全人源化单抗。成交金额医药生物(申万)„中信国健和百泰生物引领产业发展。国内目前形成了北京、上海、西安等抗体药物的中试及产业化基地。北京基地以北京百泰生物技术公司和北京天广实生物技术有限公司等为主形成；上海基地以上海中信国健药业有限公司等为主形成；西安基地由第四军医大学和成都华神集团合作形成。我们认为中信国健具有丰富的重磅产品梯队以及强大的营销队伍，是当之无愧的国内行业龙头企业，而海正药业的全人源化抗CD20单抗值得期待。上证综合指数请务必阅读最后一页的免责声明。1请务必阅读最后一页的免责声明。21、单克隆抗体概况单克隆抗体是生物医药的重要组成部分，继重组蛋白后，单克隆抗体引领了第二次生物医药产品浪潮。它在疾病治疗上具有广阔的应用前景，已被成功用于治疗肿瘤、自身免疫性疾病、感染性疾病和移植排斥反应等多种疾病，成为生物制药的最大产品类别。单克隆抗体的基本概念：抗体是由B淋巴细胞分化形成的浆细胞合成和分泌的。每一个B淋巴细胞在成熟的过程中通过随机重排只产生识别一个抗原受体基因。动物脾脏有上百万种不同的B淋巴细胞系，重排后具有不同基因不同的B淋巴细胞合成不同的抗体。当机体受抗原刺激时，抗原分子上的许多决定簇分别激活各个具有不同基因的B细胞。被激活的B细胞分裂增殖形成效应B细胞（浆细胞）和记忆B细胞，大量的浆细胞克隆合成和分泌大量的抗体分子分布到血液、体液中。如果能选出一个制造一种专一抗体的浆细胞进行培养，就可得到由单细胞经分裂增殖而形成细胞群，即单克隆。而单克隆细胞将合成针对一种抗原决定簇的抗体，称为单克隆抗体。单克隆抗体技术的基本原理：要制备单克隆抗体需先获得能合成专一性抗体的单克隆B淋巴细胞，但这种B淋巴细胞不能在体外生长。而实验发现骨髓瘤细胞可在体外生长繁殖，应用细胞杂交技术使骨髓瘤细胞与免疫的淋巴细胞二者合二为一，得到杂种的骨髓瘤细胞。这种杂种细胞继承两种亲代细胞的特性，它既具有B淋巴细胞合成专一抗体的特性，也有骨髓瘤细胞能在体外培养增殖永存的特性，用这种来源于单个融合细胞培养增殖的细胞群，可制备一种抗原决定簇的特异单克隆抗体。1975年，Kohler和Milstein运用这种技术，获得了抗绵羊红细胞的单克隆抗体，而经过30多年的发展，抗体技术经历了鼠源性单克隆抗体、嵌合体单克隆抗体、人源化和全人源化4个阶段。单克隆抗体药物特点：一是特异性，针对特定的单一抗原表位，它具有高度的特异性，抗肿瘤抗体药物的研究表明，其特异性主要表现为特异性结合、选择性杀伤靶细胞、体内靶向性分布以及具有更强的疗效。二是多样性，主要表现在靶抗原的多样性、抗体结构的多样性、作用机制的多样性等方面。三是定向性，抗体药物可以定向制造，就是根据需要制备具有不同治疗作用的抗体药物。基于这些特点，我们可以用来制成“生物导弹”运送药物至病害部位，主要是癌细胞，从而达到治疗效果。请务必阅读最后一页的免责声明。3图表来源：生物百科2、全球单克隆抗体市场分析2.1单克隆抗体发展历程和市场规模1986年第一个治疗性鼠源性单克隆抗体OKT3上市，然而治疗效果并不乐观，抗体治疗在1988年到1993年间陷入低谷。为了解决免疫原性问题，诞生了各种人源化技术，2002年，第一个全人源化抗体Humira上市，一直到2006年FDA批准了21种单克隆抗体药物上市，其发展又重新进入轨道。单克隆抗体是近年来复合增长率最大的一类抗体药物，1999年全球单克隆抗体药物的市场销售额只有12亿美元，2002年已经达到40亿美元，2004年全球销售额大约在103亿美元，其中8种销售额最大的单克隆抗体药物销售额达到101亿美元，其年均增长率超过150％。据美国FDA预计，2010年单克隆抗体全球销售额将达到260亿美元，单克隆抗体药物在未来10年内将会成为全球生物医药领域发展的主旋律，随着已上市品种的不断增长以及新品种的上市，单克隆抗体药物市场将会迅速攀升。单克隆抗体发展历程1975年单克隆抗体－杂交瘤技术宣告诞生1982年应用抗体治疗淋巴瘤取得成功1986年OKT3单克隆抗体被美国FDA批准上市1988年单克隆抗体用于肿瘤治疗效果不佳1993年抗内毒素单克隆抗体试用于治疗败血症性休克失败1994年抗17－1A和ReoPro上市1998年单克隆抗体进入大量审批上市阶段2002年第一个全人源化抗体Humira上市2006年FDA批准21种单克隆抗体药物上市请务必阅读最后一页的免责声明。42.2重磅炸弹药物层出不穷，全人源化抗体是发展方向单抗药物发展经历了鼠源性单抗，嵌合性单抗、人源化单抗和全人源化单抗四个阶段，鼠源单抗是用小鼠制备的普通单抗药物，由于其100%鼠的成分，免疫原性非常强，常引起人体的免疫反应，毒副作用明显，大大制约了其在临床应用领域的发展；嵌合单抗人的成分约70%，仍有很大的毒副作用；抗体人源化技术是把鼠源性单抗的大部分转换为人的成分，使之接近于人体自身的抗体，从而消除人体免疫系统对外源性单抗的排异反应；而全人源化是完全转换为人的成分，基本没有排异反应。2006年底，在美国和欧盟市场上销售的治疗性单克隆抗体有20种，其中4种是鼠源性单抗，5种嵌合性单抗、10种人源化单抗和1种全人源化单抗（Humira）。据IMS数据表明，2007年全球畅销生物药物10强中，单克隆抗体类药物占有6席，均为重磅炸弹级品种，其中安进的用于治疗类风湿性关节炎的依那西普销售额接近53亿美元。可见单克隆抗体技术已经成为在生物医药市场获胜的重要技术之一，而几个重磅产品均为美国和日本生产，显示出它们在此产品领域的领先地位。2008年底，嵌合性单克隆抗体占有49％的市场份额，人源化单抗占有31％，全人源化单抗占有11％，鼠源单抗只有不到10％，而在5年前，鼠源单抗占有30％的市场份额，所以人源和全人源单抗将是未来的发展方向。在应用领域中，用于治疗癌症的抗体占有44％的份额，用于治疗关节炎和免疫性疾病的单抗占有40％。未来用于治疗癌症和自身免疫性疾病的单抗将继续引领单抗市场，IMS预计这两类单抗销售额有望突破100亿和110亿美元。2007年重点单克隆抗体产品情况产品名称生产厂家生产国适应症销售额/亿美元依那西普安进美国类风湿性关节炎53利妥昔单抗基因泰克、ZenyakuKogyu美国/日本非何杰金淋巴瘤42英利昔单克隆抗体强生、先灵葆雅、TanabeSeiyaku美国/日本类风湿性关节炎41群司珠单克隆抗体罗氏、基因泰克美国转移性乳癌39贝伐单克隆抗体罗氏、基因泰克美国转移性结直肠癌34阿达木单克隆抗体雅培（卫材）美国/日本银屑病32数据来源：日信证券请务必阅读最后一页的免责声明。52.3抗原安全性和生产成本值得关注抗体药物目前已取得很大的成功，但仍然有许多难以克服的问题。抗体靶抗原的不确定性，以及抗体自身的抗原性是主要问题之一。由于人们对很多存在于靶细胞和组织上的靶抗原的确切分布和功能并不完全了解，从而出现临床应用的很多不确定性，由此产生安全问题，而这一点在免疫疾病的抗体治疗中表现尤为突出。2006年3月由德国TeGenero公司研制的抗CD28抗体TGN1412(治疗自身免疫性疾病)在英国NorthwickPark医院进行临床研究，6个健康志愿者出现严重反应，发生昏迷，均使用了生命支持系统和大剂量激素才控制住，其机制尚不清楚，但此前的大量动物实验中却没有任何副反应的迹象。而另一个治疗免疫性疾病的抗体药物候选者是抗CD40，也在临床研究时出现了严重的副作用。可以看出抗体药物所存在的安全风险，针对同一靶分子不同表位有可能介导完全相反的生物学效应。其它适应症的抗体治疗也存在脱靶可能，原因是靶分子也在其它组织存在，而目前我们难以确定抗同一种靶分子、甚至同一表位的不同抗体药物在体内的分布、代谢、药效和毒副反应表现是否一致，这就为抗体的开发带来很大的临床风险，这就是为什么很多药物在一期临床就失败的原因。此外，抗体药物的开发生产成本也值得我们关注，它甚至被称为富贵药。成本是决定抗体药物未来发展的一个关键问题。因为与其它科学技术发展的规律相同，具有巨大市场前景的产品在遇到难以克服的瓶颈问题时，一定会刺激产生替代技术或物质，如Aptmer等，都可以产生具有类似抗体特异性结合和亲和力的特征，但分子质量更小，生产更为方便和廉价。所以在未来抗体药物有可能只会成为一类概念药物，新的更优良的药物分子会替代现有药物，当然这也是本身生物技术开发的风险。3、我国单克隆抗体市场现状3.1产业处于起步期，中下游关键技术尚未解决我国单克隆抗体药物市场尚处于起步期，市场销售额只有几千万元人民币，距离欧美发达国家的上百亿美元还有很大差距。国内目前形成了北京、上海、西安等抗体药物的中试及产业化基地。北京基地以北京百泰生物技术公司和北京天广实生物技术有限公司等为主形成；上海基地以上海中信国健药业有限公司等为主形成；西安基地由第四军医大学和成都华神集团合作形成。虽然单克隆抗体药物在国外发展的如火如荼，但对于国内来说依然是有很高的技术门槛，国内很多实验室，真核细胞中抗体表达量在1mg/L以下，很难用于生产，只请务必阅读最后一页的免责声明。6有个别实验室在对载体进行改造后，抗体表达量达到60－100mg/L，而在发达国家，抗体表达水平在100－4000mg/L，往往达到g/L水平。此外，国内的哺乳动物细胞培养放大工艺还未解决，我国动物细胞培养规模普遍在80L以下，个别抗体及疫苗生产达到500L，培养方式大多采用微载体培养，连续灌流和流加培养产业化工艺尚在形成之中，而国外的单克隆抗体生产一般都使用2000－10000L，甚至是15000L的发酵罐生产。我国只有中信国健和百泰生物进口的动物细胞培养反应器