口服氟尿嘧啶类药物在胃癌及结直肠癌方面的应用

——口服氟尿嘧啶类药物在胃癌及结直肠癌的应用江苏恒瑞医药王晓婷抗癌路上有爱相伴提纲胃癌的围手术期治疗结直肠癌的规范个体化治疗胃癌的围手术期治疗胃癌患者预后——5年生存率AJCC分期美国日本中国ⅠaⅠb78％95％86％93.7％80.2％58％ⅡⅢa34％20％71％59％65.7％44.8％Ⅲb8％35％23.1％Ⅳ7％17％10.8％总计28％61.4％40％Cancer2000,88:921-32检测15个淋巴结51、胃癌新辅助化疗2、胃癌术后辅助化疗6内容术前新辅助化疗术前新辅助化疗优点：A.筛选对化疗的敏感的患者，为术后化疗提供依据；B.有可能防止耐药细胞株的形成；C.杀死微小转移灶或尽可能缩小肿瘤，提高根治切除率,降低复发率;D.能防止新转移灶的形成和刺激免疫活性。缺点：A.有可能延误手术时机；B.有可能增加手术粘连；C.化疗后抵抗力下降，有可能增加术后感染机会。主要入组标准进展期胃癌，T3-4,N0-3,M0，新辅助治疗后接受手术治疗PS0-1器官功能正常用药方法术前：伊立替康80mg/m2，d1,15，S-180mg/m2/day,d1-21，28天为一疗程，连续使用2个疗程术后：S-1单药服用一年JClinOncol30:2012(suppl34;abstr65)替吉奥联合伊立替康研究结果39个患者入组，37例合格，其中完成新辅助治疗的34人，33个完成胃癌切除术，27个符合RECIST评价完成R0切除20（54%），R1/R2切除的原因cy+6,M1(LYM)5,M1(PER)4,M1(HEP)1，PM+2新辅助化疗总体患者PRSD3416（59%）9（33%）不良反应中性粒细胞减少6厌食4恶心3腹泻2疲乏2辅助化疗mOSmPFS15.9m5.9m–术后13（39%）个病人发生并发症，但是没有由治疗引起的死亡–R0切除的OS和PFS明显优于其他患者（p＜0.0001）–病理反应的有13个（41%，32个患者中），其中2名出现病理的CR反应JClinOncol30:2012(suppl34;abstr65)S-1联合伊立替康是可行的方案，耐受性良好胃癌其他新辅助化疗研究新辅助化疗替吉奥/多西他赛ECF方案SC(替吉奥/顺铂)新辅助化疗基本原则适应人群：T4或部分T3手术难度几风险大的患者方案：--替吉奥、XELOX、FOLFOX、DOC--ECF，CF，EOF，EOX，ECX术后辅助化疗胃癌辅助治疗meta分析研究方法：搜索所有比较辅助化疗和单纯手术的随机研究。共有31个研究入选，其中17个研究的单个患者数据可以获得，故研究分析基于这17个研究中的3838位患者。研究终点为OS和DFS，以及不同化疗方案用于辅助治疗的疗效差异。141516替吉奥单药：ACTS-GC研究从2010年10月到2004年12月，在109家中心纳入1059例患者，其中1034例符合标准，（S-1组115例，单纯手术组519例）替吉奥辅助化疗显著延长无复发生存率（RFS)无复发生存(5年随访资料)19TYamaguchietal.48thJSCO(Abstract#S07-2)2010,ESMO2010替吉奥辅助化疗显著延长总生存期•中位随访时间均为术后2.9年•与单纯手术组比较，S-1组的总生存率提高10%，死亡风险比降低了32%，(P=0.003)总生存(5年随访资料)TYamaguchietal.48thJSCO(Abstract#S07-2)2010,ESMO2010替吉奥辅助化疗显著减少复发事件SakuramotoS,etal.NEnglJMed2007;357:1810-1820.S-1(n=529)单纯手术(n=530)HR(95%CI)P值复发数(%)25.135.5局部(%)1.32.80.42(0.16-1.00)0.05淋巴结(%)5.18.70.54(0.33-0.87)0.01腹膜(%)11.215.80.64(0.46-0.89)0.009血性(%)10.211.30.84(0.58-1.21)0.35胃癌术后辅助化疗的疗程尚无一致结论，欧美倾向于数月，日本多施行1年由于没有进一步的循证医学依据，部分专家建议沿用结肠癌的经验以6月为合适最长不超过12月胃癌辅助化疗其他研究辅助化疗替吉奥/DDP替吉奥联合顺铂减少复发、提高生存率替吉奥/多西他赛SOX(替吉奥/卡培他滨)vs替吉奥单药替吉奥/OXA胃癌术后辅助化疗适应人群T1N0M0不行术后辅助化疗（1类）T2N0M0一般情况下不进行术后辅化（2A类）具有以下高危因素者除外分化程度差淋巴管、血管、神经受侵年龄小于50岁者非进行D2根治术的患者T3-4/N0-2，T1-2N＋：行术后辅助化疗（2A类）IV期M0的患者（pT4N1-3M0/T3N3M0），如能够行R0切除术，需术后治疗术后辅助化疗基本原则术后辅助化疗开始时间：术后各脏器功能基本恢复正常，应尽早进行，最好在术后4周左右开始，不宜超过8-12周如超过3月再进行辅助化疗可能难以带来生存益处方案：新辅助有效方案、XELOX、S1单药、XP个体化：手术分期、淋巴结清扫情况、高危因素等术后体力恢复情况、年龄和伴随基础疾病结直肠癌的规范个体化治疗全球大肠癌发病状况全球2002年结直肠癌发病102.3万死亡52.9万现患280万死亡/发病比：51.8%发病排位：肺癌、乳腺癌、结直肠癌、胃癌死亡排位：肺癌、胃癌、肝癌、结直肠癌WHO2002统计资料中国结直肠癌发病率仅次于肺、胃、肝癌位于第四位死亡率仅次于肺、肝，胃癌位于第四位结直肠死亡/发病比57.5%每年近10万患者死于结直肠癌，且死亡人数正逐年增加14.515.117.28.38.69.905101520200020022005发病死亡万（人数）年份每年10万以上患者死于结直肠癌*杨玲等.中国卫生统计，2005；22（4）：218-231中国大肠癌发病情况CapeOX方案：CLASSIC研究主要终点：3年DFS次要终点：OS及安全性研究设计：可切除的胃癌，II，IIIa或IIIb分期，先前未接受过放化疗D2根治术后1035例CapeOX卡培他滨：1000mg/m2bid，d1-15q3w奥沙利铂：130mg/m2d1q3w8周期术后观察随机化CapeOX显著延长患者3年DFS和OS4251观察组(n=515)59%DFS1.00.00.20.40.60.803691215182124273033363945483年绝对差值:15.0%XELOX(n=520)74%HR=0.56(0.44–0.72)p0.00013年DFSTime（months)ITT人群1.00.00.20.40.60.80612182430364248Time(months)XELOX(n=520)83%HR=0.72(95%CI0.52–1.00)P=0.0493观察组(n=515)78%3年OSBangYJ,etcLancet.2012Jan28;379(9813):315-21.OSCLASSICStudy,RocheDataonfile.中国亚组同样获益显著3年DFSHR95%CIP-valueCapeOX81%0.40[0.16;1.03]0.0577对照组59%1.00.80.60.40.20.00612182430364248Time(months)DFSN=100中国亚组：3年DFS两组分别为59%vs81%XP方案和CapeOX辅助化疗疗效相当59%74%0%10%20%30%40%50%60%70%80%CLASSIC单纯手术XELOX辅助化疗74.20%78.20%0%10%20%30%40%50%60%70%80%ARTISTXP辅助化疗XP同步放化疗3年DFS3年DFS1.BangYJ,etcLancet.2012Jan28;379(9813):315-212.Leeetal.JCO.2011.39.1953CapeOX联合化疗显著降低术后各类复发风险18.1%4.4%9.2%8.5%30.1%8.5%11.4%15.1%0%5%10%15%20%25%30%35%复发局部复发腹膜转移远处转移XELOX对照组下降39%下降48%下降19%下降44%术后复发比例卡培他滨辅助治疗DukesC期结肠癌结论卡培他滨在结直肠癌(新)辅助治疗的临床结果显示：疗效确实，改善预后安全性好，耐受良好治疗方便2013年NCCN指南推荐CapeOX为结直肠癌辅助治疗一类首选药物与5-FU/LV比较，CapeOXvsFOLFOX:节省医疗资源提高患者生活质量CapeOX:只需１次就诊，２小时的奥沙利铂的注射可以门诊治疗FOLFOX:5FU/LV需要在每两周超过３天的两次22个小时输注或者每周24小时的输注需住院治疗延长的输注时间在病人的存活期中占了很大比例病人处于中心静脉径路的潜在并发症CapeOX辅助化疗总结CapeOX较5FU/LV更安全,减少骨髓抑制和口炎等副作用.CapeOX较FOLFOX4减少了骨髓抑制不良反应，减少了长期静脉插管或应用静脉泵可能引起的相关并发症。CapeOX简化了复杂的治疗，节约了医疗资源CapeOX缩短了患者住院治疗的时间，提高了患者生活质量卡培他滨为辅助化疗联合方案的最理想的组合药物SchmollH-Jetal.JClinOncol2006;24(Suppl.18S):163s(Abst3569)卡培他滨和奥沙利铂联合方案作为晚期或转移性结直肠癌病人的一线治疗:一项国际性多中心II期研究的结果ChrisTwelvesCancerResearchCampaignDepartmentofMedicalOncology,UniversityofGlasgow,andBeatsonOncologyCenterGlasgow,UKCapeOX一线治疗MCRC:方案设计(n=96)Oxaliplatin130mg/m2(2-hourinfusion)CapeOX1,000mg/m2twicedailyDay采用I期临床结果推荐剂量1男/女(%)=64/36;中位年龄=64y228%病人既往接受过(新)辅助化疗入选时间从2000年7月到2001年2月29%的病例在停用奥沙利铂后继续接受卡培他滨的单药治疗Day1(pm)–15(am)Rest181521第22天重复1Díaz-RubioEetal.AnnOncol2002;13:558–652SawadaNetal.EurJCancer2003;1(Suppl.5):S93(Abst303)疗效:有效率病例数(%)95%CI总有效率RR*疾病稳定疾病进展早期停药553266----45652343213213*WHO标准CapeOX与FOLFOX4有效率比较1SawadaNetal.EurJCancer2003;1(Suppl.5):S93(Abst303)2GoldbergRetal.ProcAmSocClinOncol2003;22:252(Abst1009)3deGramontAetal.JClinOncol2000;18:2938–47CapeOX(n=96)1FOLFOX4(n=267)2FOLFOX4(n=210)3PR+CR(%)554550PFS(months)7.78.78.2OS(months)19.519.516.2结论卡培他滨/奥沙利铂和FOLFOX4疗效相似总有效率为55%，所有病例亚组均一致中位TTP目前为7.1个月中位生存期为19.5月安全性好研究显示,卡培他滨可替代5-FU，成为治疗结直肠癌的基本药物内容回顾胃癌新辅助化疗替吉奥联合伊立替康是可行的方案，耐受性良好辅助化疗替吉奥组的总生存率提高10%，死亡风险比降低了32%结直肠癌辅助治疗CapeOX方案辅助化疗减少不良反应的发生，提高患者的生存质量晚期一线治疗卡培他滨一线治疗结直肠癌疗效确切，