口服降糖药的应用(一)

口服降糖药的应用内容1治疗指南2口服降糖药分类3口服降糖药联合应用在诊断为2型糖尿病时，胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足早已同时并存2型糖尿病进程正常状态：没有胰岛素抵抗，胰岛功能正常代偿期：患者存在胰岛素抵抗而胰岛细胞的功能又能代偿胰岛素抵抗，那么临床不出现糖尿病的表现，血糖正常失代偿期：一旦当胰岛功能分泌出现障碍，不能代偿胰岛素抵抗时，就出现血糖水平的升高，临床诊断为2型糖尿病。糖尿病治疗•维持生命•缓解症状，改善生活质量•防止微血管和大血管并发症使血糖正常使血脂正常控制血压戒烟降糖治疗的收益Kumamoto研究强化治疗与常规治疗相比:视网膜病变进展的相对风险降低67%临床神经病变的进展降低64%肾病进展降低66%KumamotoTrial.DiabetesResearchandClinicalPractice.2000;48:201-210降糖治疗的收益UKPDS糖化血红蛋白每下降1%•糖尿病相关死亡下降21%•心梗的发生下降14%•微血管并发症下降37%•中风的发生下降12%•心衰的发生下降16%UKPDS35.BMJ2000,321:405-12口服降糖药对糖尿病治疗的意义在2型糖尿病人中，仅有15%~30%的病人发病开始时单纯饮食运动疗法可达到满意的血糖控制标准。但是，一年后，这部分中多半的病人血糖逐渐升高，必须在饮食疗法的基础加上口服降糖药才能使血糖控制满意。因此，这意味着在2型糖尿病发病1年后，90%以上的病人必须使用口服降糖药。朱禧星.现代糖尿病学.上海：复旦大学出版社，2000.7:192.糖尿病治疗药物学上的里程碑•磺脲类1957•相继问世二代、三代磺脲类•双胍类1957•α-糖苷酶抑制剂1990•噻唑烷二酮类1997•GLP-1类似物2006•DPP—IV抑制剂2007口服降糖药（年）餐时血糖调节剂瑞格列奈(1997),那格列奈(2000)朱禧星.现代糖尿病学.上海：复旦大学出版社，2000.1:1-2.中国2型糖尿病控制目标理想尚可差血糖(mmol/L)空腹非空腹4.4~6.14.4~8.0≤7.0≤10.07.010.0HbA1c(%)6.56.5~7.57.5血压(mmHg)130/80130/80~140/90≥140/90BMI(kg/m2)男性女性25242726≥27≥26TC(mmol/L)4.5≥4.5≥6.0HDL-C(mmol/L)1.11.1~0.90.9TG(mmol/L)1.52.2≥2.2LDL-C(mmol/L)2.62.6~4.04.0中华医学会糖尿病学分会．中国糖尿病防治指南.北京：北京大学医学出版社，2004.AACE血糖达标的路线图：未曾治疗的2型糖尿病人AACE血糖控制目标HbA1c≤6.5%FBG110mg/dL餐前血糖110mg/dL2hPPG140mg/dL6-78-9107-89-10强化生活方式干预加强或联合药物包括肠促胰岛素类似物强化生活方式干预加强或联合药物，包括肠促胰岛素类似物与SU、TZD及/或二甲双胍联用强化生活方式干预加强或联合药物，包括餐时胰岛素、肠促胰岛素类似物、胰淀素类似物（与餐时胰岛素合用）强化生活方式干预起始或强化胰岛素治疗或加肠促胰岛素类似物强化生活方式干预若HbA1c≤6.5%未达到起始HbA1c(%)生活方式干预达到的ACE血糖控制目标（HbA1c、FPG与PPG）治疗措施持续调整处方（2-3个月）目标：FPGPPG胰岛素治疗目标：FPGPPG评估：FPGPPG目标：PPGFPG可选：•格列奈类•SU（小剂量）•餐时胰岛素首选：•二甲双胍•TZD•AGI•DPP-IV抑制剂联合用药：•二甲双胍•格列奈类•AGI•TZD•SU•DPP-IV抑制剂可选：•餐时胰岛素•预混胰岛素制剂•基础胰岛素类似物针对FPG和PPG联合用药：•二甲双胍•TZD•SU•格列奈类•DPP-IV抑制剂•基础胰岛素类似物•餐时胰岛素•预混胰岛素•NPH•其它已证实的联合用药针对FPG和PPG联合用药：•二甲双胍•TZD•SU•基础胰岛素类似物•餐时胰岛素•预混胰岛素•NPH•其它已证实的联合用药•基础胰岛素类似物或NPH+餐时胰岛素•预混胰岛素制监测/调整处方至最大有效剂量以达到ACE血糖控制目标监测/调整处方至最大有效剂量以达到ACE血糖控制目标监测/调整处方至最大有效剂量以达到ACE血糖控制目标监测/调整处方至最大有效剂量以达到ACE血糖控制目标监测/调整处方至最大有效剂量以达到ACE血糖控制目标AACE血糖达标的路线图：已治疗的2型糖尿病人AACE血糖控制目标HbA1c≤6.5%FBG110mg/dL餐前血糖110mg/dL2hPPG140mg/dL继续生活方式干预目前HbA1c(%)目前治疗治疗措施6-6.56.5-8.58.5单药或联合治疗单药：格列奈类、SU、AGI、二甲双胍、TZD、DPP4,预混胰岛素,餐时或基础胰岛素联合治疗：格列奈类、SU、AGI、二甲双胍、TZD、肠促胰岛素类似物、预混胰岛素类似物、速效胰岛素类似物或基础胰岛素单药或联合治疗监测/调整处方以达到ACE血糖控制目标监测/调整处方以达到ACE血糖控制目标监测/调整处方以达到ACE血糖控制目标监测/调整处方以达到ACE血糖控制目标持续调整治疗（2－3个月）•若已达到所有ACE血糖控制目标，继续目前治疗•若有必要，调整治疗以达到ACE的FPG和PPG目标起始联合治疗：•二甲双胍＋SU或格列奈•二甲双胍＋TZD或AGI•TZD＋SU•DPP4+二甲双胍•DPP4＋TZD•肠促胰岛素类似物＋二甲双胍和/或SU强化生活方式干预优化联合治疗优化胰岛素治疗•若FPG高，加基础胰岛素•若PPG高，加餐时胰岛素•若FPG和PPG均高，加或强化基础-餐时胰岛素治疗或预混胰岛素治疗•联合已证实的口服药制剂•胰淀素类似物与餐时胰岛素应用SU、TZD或二甲双胍患者加用肠促胰岛素类似物强化生活方式干预起始胰岛素治疗（基础-餐时）•基础＋餐时胰岛素•预混胰岛素制剂联合已证实的口服药•TZD＋肠促胰岛素类似物•基础或预混胰岛素•胰淀素类似物与餐时胰岛素其它已证实的联合治疗，包括已证实的口服药与胰岛素联合降糖治疗考虑的问题•有效性•达到治疗标准？•其它可能的益处？•不良反应•顺应性•价格选择降糖药物应注意的事项•肥胖、副作用、过敏反应、年龄及其他的健康状况如肾病、肝病可影响药物选择•联合用药宜采用不同作用机制的降糖药物•口服降糖药物联合治疗后仍不能有效地控制高血糖，应采用胰岛素与降糖药的联合治疗或单独胰岛素治疗•三种降糖药物之间的联合应用的安全性和花费-效益比尚有待评估•严重高血糖的患者应首先采用胰岛素降低血糖，减少发生糖尿病急性并发症的危险性。待血糖得到控制后，可根据病情重新制定治疗方案中华医学会糖尿病学分会．中国糖尿病防治指南.北京：北京大学医学出版社，2004.内容1治疗指南2口服降糖药分类3口服降糖药联合应用KobayashiM.DiabetesObesMetab1999;1(Suppl1):S32–S40.口服降糖药物的作用位点葡萄糖胰岛素III脂肪组织肝脏胰腺肌肉肠碳水化合物胃-糖苷酶抑制剂胰岛素促泌剂双胍类噻唑烷二酮类药物分类主要作用方式药物剂量*mg/片最大剂量(mg)最大效果剂量(mg)降低HbA1c幅度磺脲类增加胰岛素分泌格列本脲2.510bid10qd1.5-2.0格列吡嗪520bid10qd-bid格列吡嗪控释片520qd5-20qd格列美脲1，28qd4qd非磺脲类胰岛素促泌剂增加胰岛素分泌瑞格列奈（诺和龙）1，24tid2tid1.5-2.0那格列奈60,120120tid120tid0.5-1.0双胍类抑制肝糖输出，减轻外周肌肉组织胰岛素抵抗二甲双胍250500850tid1000bid1.5-2.0格华止（缓释片）5002000qd2000qd噻唑烷二酮类减轻胰岛素抵抗罗格列酮48qd,4bid4bid1.5吡格列酮1545qd45qdα糖苷酶抑制剂延缓葡萄糖吸收阿卡波糖50100tid50tid0.5-1.0MichaelT.Sheehan,etal.ClinicalMedicine&Research2003;1(3):189-200*中国市场现有剂量口服降糖药分类磺脲类促泌剂非磺脲类促泌剂——格列奈类双胍类α-葡萄糖苷酶抑制剂胰岛素增敏剂——噻唑烷二酮类磺脲类促泌剂β细胞生成胰岛素并储存在分泌小体中ATPADP丙酮酸电压门控钙通道Ca++Ca++GGGGGG葡萄糖转运子GGGGGGGGGGGK+通道K+NXK+通道阻断──细胞膜建立极性SRK+磺脲类药物作用机理•刺激胰岛β细胞分泌胰岛素与β细胞膜上的SU受体特异性结合抑制ATP依赖性钾离子通道。钾离子外流，β细胞去极化，改变膜电位。钙离子通道开启。钙离子内流增加，β细胞内结合钙分解为游离钙，刺激胰岛素分泌。抑制磷酸二脂酶活性。cAMP水平增加，促进B细胞内结合钙分解为游离钙，刺激胰岛素分泌。朱禧星.现代糖尿病学.上海：复旦大学出版社，2000.7:192-193氯磺丙脲（Chlorpropamide）为第一代磺脲类降糖药作用缓慢而持久，半衰期长代谢产物由肾脏排出，代谢产物比母药作用更强可发生严重低血糖及夜间低血糖其他副作用为水潴留伴低钠血症和酒精诱发的面部潮红剂量：每日一次，100～500mgJoslin’sDiabetesMellitus.2007;41:717格列本脲（Glibenclamide，优降糖）为第二代磺脲类的第一个品种。半衰期较长，口服后与B细胞结合后缓慢释放，持续作用时间长。降糖效果与其他磺脲类药物相当。从小剂量开始，每日一次，按需要缓慢调整。有胃肠道反应。严重低血糖发生率高。可使体重中度增加。对不同KATP通道相对缺乏特异性。Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:717格列齐特（Gliclazide，达美康®）为中效磺脲类降糖类药在血中持续作用时间可达10-15小时对大多数患者，一日服用2次即可朱禧星.现代糖尿病学.上海：复旦大学出版社，2000.7:194.格列吡嗪（Glipizide，美吡达®）吸收迅速、生物利用完全，为速效、短效制剂。降糖效果等同于格列本脲。应在餐前给药，摄食对其吸收有轻度延迟。Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:717格列吡嗪控释片（GlipizideXL，瑞易宁®）是较特殊的胃肠道控释系统设计的控释片。每日一次，剂量为5～20mg,可使全天血药浓度维持在一个较稳定的水平。降糖作用与速效格列吡嗪相似。Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:717格列喹酮（Gliquidone，糖适平®）迅速吸收。口服后2-3小时出现血药峰值，属短效。主要由肝脏代谢。对轻度肾功能损害患者可考虑应用。朱禧星.现代糖尿病学.上海：复旦大学出版社，2000.7:194.格列美脲（Glimepiride，亚莫利®）对β细胞KATP通道的选择性更强。不能恢复1相胰岛素分泌，可增加2相胰岛素分泌*。口服后1小时浓度明显上升，2-3小时达峰值，但其降糖作用在24小时仍然存在。在肝脏代谢，其代谢产物通过肾脏排泄。每日一次给药，剂量范围1～8mg。低血糖发生率低于格列本脲。Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:718*VanderWalPS,etal.DiabetMed1997;14:556-563磺脲类药物的不良反应•磺脲类主要不良反应为低血糖—老年人慎用，个体差异较大•体重增加（高胰岛素血症）•5%的胃肠道反应•皮肤瘙痒、斑丘疹•少数血液学反应，血小板减少、粒细胞缺乏等朱禧星.现代糖尿病学.上海：复旦大学出版社，2000.7:195.磺脲类药物的失效•原发性失效•继发性失效口服降糖药分类磺脲类促泌剂非磺脲类促泌剂——格列奈类双胍类α-葡萄糖苷酶抑