药物性肝损伤2015版指南

2015年《药物性肝损伤诊治指南》解读中国科学技术大学医院吕晓飞定义药物性肝损伤（drug-inducedliverinjury，DILI）是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药（TCM）、天然药（NM）、保健品（HP）、膳食补充剂（DS）及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤。已知1100多种药物引起DILIDS抗结核药物相关概念TCM是指在我国中医等传统民族医药学理论指导下生产和使用的各种草药和非草药类的中药材、饮片和复方中成药。NM是指应用现代医药理论和技术制备的天然药用物质及其制剂。2014年美国胃肠病学会（ACG）出台了全球首个针对特异质型DILI（IDILI）的临床指南涉及DILI的风险因素、诊断/鉴别诊断、再激发、治疗等各方面中华医学会肝脏病学分会首部DILI临床诊治指南颁布2015年10月25日正式发布，北京•背景•流行病学•危险因素•发病机制•临床分型和表现•实验室、影像学和病理检查•诊断、鉴别诊断•治疗•预后•预防、管理和展望药物学肝损害的流行病学2002年法国报道DILI年发病率约为13.9/1000002013年冰岛报道DILI年发病率约为19.1/100000美国在新英格兰杂志报道：占住院肝病患者的2%-5%占成人肝病患者的10%占爆发性肝衰竭的25%-50%VictorJ.Navarro,NEnglJMed2006:354:731-739药物学肝损害的流行病学我国DILI•占住院肝病患者的1%-5%•急性肝炎患者的10%•占爆发性肝炎患者的12.2%•我国目前报道的DILI发病率主要来自相关医疗机构的住院或门诊患者，其中急性DILI约占急性肝损伤住院比例的20%；由于缺乏面向普通人群的大规模DILI流行病学数据，故尚不清楚DILI在人群中的确切发病率。引起DILI的药物8药物比例（%）传统中药23抗感染药17.6抗肿瘤药15激素类药14心血管药10NSAIDs8.7免疫抑制剂4.7镇静和神经精神药物2.6中草(成)药所致DILl以中成药常见，单一用药以雷公藤及土三七多见；抗肿瘤药物所致DILl多以化疗联合用药多见。两类文献中，中草(成)药和保健品引起的DILl均在20％左右，单独报道的药物多为何首乌、菊三七、黄药子。NSAIDs肝毒性对乙酰氨基酚-通常1g以下不发生肝损；＞5g肝损发生率很小；＞10g引起肝功能衰竭；药物名称发生频率主要病变毒性机制潜伏期对乙酰氨基酚剂量相关坏死直接毒作用1～3天阿司匹林剂量相关坏死（局灶）直接毒作用数周双氯芬酸少见坏死免疫易感性数周~数月布洛芬罕见坏死免疫易感性1～5周萘普生罕见坏死？1～5周危险因素宿主因素遗传因素非遗传因素药物因素化学性质、相互作用环境因素饮酒危险因素危险因素1.宿主因素包括遗传学因素和非遗传学因素。遗传学因素：主要是指药物代谢酶、药物转运蛋白和人类白细胞抗原系统（HLA）等的基因多态性与DILI相关。不同种族的患者对DILI的易感性可能存在差异。非遗传学因素：①年龄：高龄可能是DILI的重要易感因素。冰岛前瞻性研究提示，高龄患者的处方量增加可能是其DILI发生率相对较高的一个因素。②性别：女性可能对某些药物，如米诺环素、甲基多巴等表现出更高的易感性，且易于呈现慢性自身免疫性肝炎（AIH）的特点。TCM-NM-HP-DS引起的肝损伤在女性中也更多见。危险因素③妊娠：妊娠期DILI常见可疑药物有甲基多巴、肼苯达嗪、抗生素、丙基硫氧嘧啶（PTU）及抗逆转录病毒药物（ART）等。PTU可致孕妇暴发性肝炎，病死率高，FDA已给予黑框警示。④基础疾病：有慢性肝病基础的患者更易发生DILI的证据有限。但一旦发生，出现肝功能衰竭甚至死亡的风险更高。有研究提示，乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染可增加ART或抗结核药发生DILI的风险。人类免疫缺陷病毒（HIV）感染是某些DILI的易感因素，也是影响HIV感染者DILI发病率和病死率的重要因素。自身免疫性肝病也可能增加患者对DILI的易感性，特别是使慢性DILI的发生风险增加。尚不清楚非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和肥胖是否增加DILI的风险。糖尿病是某些药物引起DILI的易感因素，有研究提示糖尿病与DILI严重程度独立相关。肿瘤及心脏病也是慢性DILI的可能危险因素。危险因素2.药物因素化学性质、剂量、疗程，以及药物相互作用常可影响DILI的潜伏期、临床表型、病程和结局。一种药物可改变其他药物的吸收、分布、代谢、排泄和药理作用。药物相互作用是临床上DILI风险增加不容忽视的因素，如当抗结核药物与唑类抗真菌药、甲氨蝶呤、抗痉挛药、氟烷或对乙酰氨基酚等药物同时使用时，DILI的发生率将增加。中药材种植和炮制等过程中的污染也是增加DILI发生风险的重要因素。危险因素3.环境因素过量饮酒可能增加度洛西汀、APAP、甲氨蝶呤及异烟肼等引起DILI的风险。吸烟对DILI易感性的影响尚不清楚。肝脏对药物毒性的耐受、适应与易感性耐受性：是指药物治疗期间未出现肝损伤的生化学证据。适应性：是指药物治疗期间出现肝损伤的生化学证据，但继续用药生化学指标恢复正常。易感性：是指在药物治疗过程中甚至停药后出现DILI，且不能呈现适应性缓解。肝脏对药物毒性的耐受、适应与易感性是不同个体对同一药物肝毒性的不同反应。发病机制16药物毒性代谢物肝损害（固有型肝毒性）药物直接肝毒性药物间接肝毒性药物的直接肝毒性可进一步引起免疫和炎症应答等其他肝损伤机制药物在肝内生物转化肝毒性药物（特异质型肝毒性）超敏反应代谢特异质性肝毒性损伤发病机制固有型肝毒性特点：短期内（数日）引起急性肝损害剂量相关个体敏感性无关复制成动物模型多可预测性发病机制•固有型释出酶类药物大分子蛋白共价结合肝细胞P450亲电子基团自由基氧自由基（O2）膜破坏释出溶酶体酶损害肝细胞结构和功能Ca++自稳机制膜泵系统线粒体细胞骨架破坏细胞死亡发病机制特异质型肝毒性特点：剂量无关个体敏感性有关很难复制模型引起肝病潜伏期变化大（数月）仅在少数患者产生肝损伤发病机制特异质型氯烷异烟肼苯妥英钠阿奇霉素氯丙嗪特定个体形成药物代谢酶活性↑→毒性代谢物常伴有发热、关节痛、皮疹、酸性细胞↑→（过敏机制）结合肝细胞表面大分子物质抗体→新抗原→损伤肝细胞病理病理病理24DILI的临床分型基于发病机制的分型：固有型DILI和特异质型DILI（IDILI）超敏性：通常起病较快（用药后1～6周），临床表现为发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多等，再次用药可快速导致肝损伤。自身免疫性：发生缓慢，体内可能出现多种自身抗体，可表现为慢性自身免疫性肝炎（AIH）或类似原发性胆汁性胆管炎（PBC）和原发性硬化性胆管炎（PSC）等自身免疫性肝病，多无发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多等表现。特异质型DILI免疫特异质性DILI遗传特异质性DILI超敏性自身免疫性DILI的临床分型基于病程的分型：急性DILI和慢性DILI慢性DILI定义为：DILI发生6个月后，血清ALT、AST、ALP及TBil仍持续异常，或存在门静脉高压或慢性肝损伤的影像学和组织学证据。急性DILI占绝大多数，其中6%～20%可发展为慢性。胆汁淤积型DILI相对易于进展为慢性。DILI的临床分型基于受损靶细胞类型的分型：肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型和肝血管损伤型肝损类型ALT或ALPR＝（ALT实测值/ALTULN）/（ALP实测值/ALPULN）肝细胞型仅有ALT正常上限2倍或R≥5胆汁瘀积型仅有ALP正常上限2倍或R≤2混合型ALT、ALP均正常上限2倍和R2~5肝血管损伤型————若ALT和ALP达不到上述标准，则称为“肝脏生化学检查异常”DILI的临床表现急性DILI临床表现通常无特异性潜伏期差异很大，可短至1至数日、长达数月多数患者可无明显症状血清ALT、AST及ALP、GGT不同程度的升高部分患者可有乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛及上腹不适淤胆明显者可有全身皮肤黄染、大便颜色变浅和瘙痒等少数患者发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多、关节酸痛等过敏表现，还可能伴有其他肝外器官损伤的表现病情严重者可出现ALF或SALFDILI的临床表现慢性DILI在临床上可表现为慢性肝炎、肝纤维化、代偿性和失代偿性肝硬化、AIH样DILI、慢性肝内胆汁淤积和胆管消失综合征（VBDS）等。少数患者还可出现肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞病（SOS/VOD）及肝脏肿瘤等。SOS/VOD可呈急性，并有腹水、黄疸、肝脏肿大等表现。实验室、影像和病理检查实验室检查ALT、ALP、GGT、Tbil、INR新的生物标志物目前仅有吡咯-蛋白加合物对土三七、N-乙酰基-对-苯醌亚胺（NAPQI）和对乙酰氨基酚（APAP）-蛋白加合物对APAP引起的肝损伤具有特异性，其他如CK-18Fr、高迁移率族B1蛋白（HMGB1）、miR-122等多种新的或潜在生物标志物对DILI诊断和预后判断的价值尚不确定。影像超声、CT、MRI、ERCP病理检查病理检查何时进行肝脏活检临床和实验室检查仍不能确诊，尤其AIH仍不能排除时停药后，生化指标仍持续上升或出现肝功能恶化的其他迹象停药1-3个月，生化指标未降至峰值的50%或更低怀疑慢性DILI或伴其他慢性肝病（CLD）时长期使用某些可能导致肝纤维化的药物，如甲氨蝶呤诊断和鉴别诊断诊断难点：发病时间差异太大临床表现与用药关系隐蔽所谓病因未定肝炎，非甲~非戊肝炎忽视药物性肝炎存在无很好确诊方法和诊断标准诊断成立必须同时具备以下三点：1.用药史；2.肝损伤；3.药物与肝损伤之间的因果关系。诊断和鉴别诊断需注意排除其他病因所致肝损伤。当有基础肝病存在时，叠加的DILI易被误认为原有肝病的发作或加重，需注意鉴别；当有多种病因存在时，更难诊断DILI。诊断和鉴别诊断推荐RUCAM因果关系评分量表作为临床实践中DILI临床诊断的应用量表。＞8分为极可能（Highlyprobable），6～8分为很可能（Probable），3～5分为可能（Possible），1～2分为不太可能（Unlikely），≤0分为可排除因果关系评估方案352020/2/9诊断流程DILI严重程度分级0级：无肝损伤患者对暴露药物可耐受，无肝毒性反应1级：轻度肝损伤血清ALT和/或ALP呈可恢复性升高，TBil＜2.5ULN（2.5mg/dL或42.75μmol/L），且INR＜1.5。多数患者可适应。可有或无乏力、虚弱、恶心、厌食、右上腹痛、黄疸、瘙痒、皮疹或体质量减轻等症状2级：中度肝损伤血清ALT和/或ALP升高，TBil≥2.5ULN，或虽无TBil升高但INR≥1.5。上述症状可有加重。3级：重度肝损伤血清ALT和/或ALP升高，TBil≥5ULN（5mg/dL），伴或不伴INR≥1.5。患者症状进一步加重，需要住院治疗，或住院时间延长4级：急性肝衰竭血清ALT和/或ALP升高，TBil≥10ULN（10mg/dL）或每日上升≥1.0mg/dL，INR≥2.0或PTA＜40%，可同时出现腹水或肝性脑病或与DILI相关的其他器官功能衰竭。5级：致命因DILI死亡，或需接受肝移植才能存活诊断规范格式完整的DILI诊断应包括病因、临床类型、病程、RUCAM评分结果及严重程度分级。如：药物性肝损伤，肝细胞损伤型，急性，RUCAM9分（极可能），严重程度3级。DILI的治疗基本治疗原则：1.及时停用可疑肝损伤药物，尽量避免再次使用可疑或同类药物；2.应充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险；3.根据DILI的临床类型选用适当的药物治疗；4.ALF/SALF等重症患者必要时可考虑紧急肝移植。停药原则美国FDA于2013年制定了药物临床试验中出现DILI的停药原则（1）血清ALT或AST＞8ULN；（2）ALT或AST＞5ULN，持续2周；（3）ALT或AST＞3ULN，且TBil＞2ULN或INR＞1.5；（4）ALT或AST＞3ULN，伴逐渐加重的疲劳、恶心、呕吐、右上腹疼痛或压痛、发热、皮疹和/或嗜酸性粒细胞增多（＞5％）。为避免不必要