药物性肝损害机制诊断和防治及百赛诺对药肝损害的防治作用

药物性肝损害临床研究江西省中医院高生主任中医师定义：药物性肝病损害（druginucedliverinjury,DILI），或称药物性肝损害，是指由于药物或／及其代谢产物引起的肝脏损害。可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有严重疾病的病人，在使用某种药物后发生程度不同的肝脏损害。目前引起损的药物余千种，其表现与人类各种肝病的表现相同，可以表现为肝细胞坏死、胆汁瘀积、细胞内微脂滴沉积或慢性肝炎、肝硬化等。本病发病率逐渐增高，占所有黄疸住院病人的2％，占暴发性肝功能衰竭中的10％～20％。内容一、药物性肝损害的流行病学二、肝脏如何处理化学物质三、药物性肝损害的发生机制四、药物性肝炎的诊断五、药物性肝炎的预防六、药物性肝炎的处理七、双环醇片的护肝机制及临床研究一、药物性肝损害的流行病学据报道900多种药物和化学毒素以及越来越多的中草药可引起药物性肝病药物和毒素所致的暴发性肝衰竭占20-40%全球所有药物不良反应中，药物性肝病的总发生率达到3-9%LewisJH.Drug-inducedliverdisease.BestPracticeofMedicine.January2000.药物性肝病的发生率每年14/100,000位居民发生DILI–其中12%需要住院，6%死亡发病率是每年上报DILI的16倍但仍然可能低于实际数量Hepatology2002;36:451-455.法国Sgro等19972000调查81301例居民几种药物引起肝病的发生率发生率（1/100,000例病人)异烟肼、氯丙嗪、丹曲林200-2000雌激素10-25酮康唑5-50双氯芬酸、舒林酸、苯妥英钠、氯氟西林1-10阿莫西林/克拉维酸、呋喃妥因、特比萘酚、双氯西林0.5-3米诺环素0.1-1姚光弼,主编.临床肝脏病学.上海科学技术出版社,2004.3,P514药物15%85%药源性肝损国外报导药源性肝损害的发生率占所有药物反应病例的10～15%，仅次于皮肤粘膜损害和药物热其它肝炎90％其它肝炎60％一般人群中10％的肝炎为药物性肝损害老年人群中40％的肝炎为药物性肝损害50%死亡药物性25％美国15－25％的暴发性肝功能衰竭由药物不良反应引起，病死率高达50％因素影响举例年龄60岁易患，病情重儿童多见异烟肼、呋喃妥因、氟烷、曲格列酮、丙戊酸、水杨酸类性别女性多见男性多见氟烷、双氯芬酸、呋喃妥因、右丙氧芬阿莫西林/克拉维酸、对乙酰氨基酚、硫唑嘌呤剂量血浓度与剂量有关部分与剂量有关增加肝脏纤维化某些草药抗癌药、哌克昔林、他克林、氧青霉素、丹曲林甲氨喋呤、维生素A遗传家族史与HLA明显有关线粒体缺陷、家族史氟烷、苯妥英钠、磺胺类阿莫西林/克拉维酸丙戊酸其他反应交叉过敏反应异氟烷、氟烷、恩氟烷、红霉素、布洛芬药物性肝病的易患因素(1)MichaelF.Sorrell主编Schiff‘sDiseasesoftheLiver第九版2003因素影响举例酗酒肝毒性阈值降低，发生率增加，预后差对乙酰氨基酚、异烟肼、甲氨喋呤肥胖增加发生率氟烷、曲格列酮、他莫昔芬、甲氨喋呤饥饿增加发生率对乙酰氨基酚肝脏病增加肝损伤海恩酮、培美林、抗结核药、布洛芬糖尿病增加肝纤维化甲氨喋呤HIV/艾滋病过敏反应增加磺胺药肾功能减退增加肝毒性、纤维化四环素、甲氨喋呤合并用药异烟肼、磺胺对乙酰氨基酚肝移植增加血管毒性硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、白消安药物性肝病的易患因素(2)MichaelF.Sorrell主编Schiff‘sDiseasesoftheLiver第九版2003二、肝脏如何处理化学物质I相反应–药物被转化为极性（亲水性）代谢产物，通过结合或暴露下列基团：-OH、-SH、-NH2、-COOH–代谢产物通常无活性–可能极化完全，利于从胆汁、尿液排出体外II相反应–进一步结合内源性化合物，形成具有更强水溶性的代谢物–结合物有葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸、氨基酸药物的代谢转化CYP450超家族的命名：家族、亚家族、同功酶家族——例：CYP1亚家族——例：CYP3A4同功酶——例：CYP2C2CYP450广泛存在于动物、植物、真菌和细菌人体内肝细胞中CYP450含量最高，其他组织细胞亦有分布，如：皮肤、肺、肾、肠道等1相药酶—细胞色素P450(CYP450)CYP450分为可溶性和膜性，后者包括“微粒体氧化酶”和“线粒体氧化酶”，“线粒体氧化酶”仅代谢内源性化学物质参与药物代谢的重要的P450有：CPY1A2、CPY2、CPY3A对P450而言，药物是一种底物，催化代谢过程中除产生代谢产物外，尚有氧自由基、亲电子物质、自身抗体等P450催化的主要反应有：烷基的羟基化，烷基的环氧化，羟基的氧化，氨、氧、硫部位上的脱烷基化，氧化性脱氨、脱氢和脱卤素1相药酶—细胞色素P450(CYP450)CYP450对药物的代谢包括活化和灭活双相过程，外来物质可能被转化为具细胞毒性、致突变性或致癌作用更强的物质CYP450本身的活性可以被诱导或抑制。诱导或抑制酶活性的物质包括药物和食物，或药物的代谢产物影响P450活性的因素：食物、营养和环境年龄、性别、内分泌肝病，其他疾病遗传因素CYP450具有遗传多态性1相药酶—细胞色素P450(CYP450)2相药酶的主要作用为结合反应参与2相反应的酶主要有：谷胱甘肽S转移酶、葡萄糖醛酸转移酶、环氧化物水解酶等2相反应与1相药物代谢是一个连续的过程2相结合的过程为1相代谢产物提供葡萄糖醛酸、甲基、乙酰基、硫酸、谷胱甘肽和谷氨酰胺等基团化学结合分高能力和低能力两组：高能力：葡萄糖醛酸结合、乙酰化、甲基化，等低能力：甘氨酸、谷氨酰胺、硫酸，等2相药酶—结合反应酶三、药物性肝损害的发生机制直接毒性作用不再使用了的“毒药”，如：锑剂还必须使用的“毒药”，如：各种肿瘤化疗药物被挖掘的新的“毒药”，如：三氧化二砷（砒霜）、斑蝥无论是FDA还是SFDA，都慎重地批准“毒药”上市释出酶类药物大分子蛋白或脂肪、核酸等共价结合肝细胞P450亲电子基团自由基氧自由基（O2）膜破坏释出溶酶体酶损害肝细胞结构和功能Ca++自稳机制膜泵系统线粒体细胞骨架破坏细胞死亡诱导脂质过氧化可预测性剂量依赖性首次应用肝毒性物质和发生肝损伤之间的间隔常是固定和短暂的暴露人群中肝损伤发病率高在实验动物模型上可复制代表药物：对乙酰氨基酚(扑热息痛)、四氯化碳、氯仿,2-硝基丙烷、三氯乙烷直接毒性作用特点“间接”毒性作用药物经过1相药酶催化后变为有毒或毒性增加具有解毒作用的1相酶先天或后天缺乏1相酶被诱导或抑制，低毒或无毒的药物变得有毒,或者相反2相酶减少或缺乏，毒性代谢产物堆积“增毒”CYP450P450诱导剂（药）P450抑制剂（药）药物毒性更强药物毒性减弱“减毒”CYP450P450诱导剂（药）P450抑制剂（药）药物毒性减弱药物毒性更强“间接”毒性作用药物经过1相药酶催化后变为有毒或毒性增加具有解毒作用的1相酶先天或后天缺乏1相酶被诱导或抑制，低毒或无毒的药物变得有毒,或者相反2相酶减少或缺乏，毒性代谢产物堆积免疫“毒性”作用（1）特点：1.不可预测性；2.仅发生在某些人或人群（特异体质），或有家族集聚现象；3.与用药剂量和疗程无关；4.在实验动物模型上常无法复制；5.具有免疫异常的指征；6.可有肝外组织器官损害的表现。免疫“毒性”作用（2）依据：1.使用过某种药物后，出现发热、关节痛、皮疹等“肝外表现”；2.血液学检查发现嗜酸性细胞增多、循环免疫复合物阳性、非器官特异性的自身抗体阳性，可能有药物相关的自身抗体，或致敏T淋巴细胞；3.肝组织学检查表现为嗜酸性细胞浸润、肉芽肿形成等。免疫“毒性”作用（3）典型药物性肝炎—氟烷肝炎：1.可为轻度肝损，也可为暴发性肝炎；2.肝损出现在多次用药之后，首次接触极少发生肝炎。一般在用药后的28天内出现肝损，3.女性和过度肥胖者易发；4.患者体内器官非特异性抗体阳性、外周血嗜酸性细胞增高、肝脏嗜酸性细胞浸润、循环免疫复合物阳性、抗体可与多种肝脏蛋白抗原结合，包括细胞色素P4502E1、GRP94等5.在动物模型，发现了氟烷肝炎家兔的血清中存在一种特异性抗体，与氟烷修饰的肝细胞决定基结合，而对照组家兔没有这种抗体。药物性肝损害的氧应激机制以上三种机制均与氧应激相关通常肝脏有活性氧产生系统和消除系统，二者平衡维持肝细胞的正常代谢。一旦平衡坏死或谷胱甘肽耗尽，可导致肝细胞内各种成分如多聚不饱和脂肪酸、蛋白质、氨基酸、核酸等的过氧化损伤，最终引起肝细胞损伤药理作用及试验显示：百赛诺可以清除自由基、抗氧化四、药物性肝损害的诊断药物性肝病临床表现和程度变化很大，一般分为急性和慢性两大类我国以第一次发病，肝功能异常持续半年以内的肝损伤为急性，发病两次以上或肝功能异常持续半年以上者为慢性急性药物性肝损害肝细胞毒损害肝炎脂肪肝急性肝内瘀胆混合型肝损害肝炎很多药物可引起肝实质细胞的变性和坏死，以异烟肼、氟烷最受重视，造成肝炎的潜伏期分别为1～3个月（或以上）、8～13天不同药物引起的病理改变有差异。轻症仅呈点状坏死或灶性坏死，重症有带状或大块状坏死，伴有网状支架塌陷临床表现类似一般病毒性肝炎，黄疸出现前1～2天有乏力、纳差、上腹不适、恶心，但病程中无发热，肝脏肿大有压痛。血清ALT、AST明显增高，凝血酶原时间延长。严重者可呈肝衰竭表现，可并发肝性脑病而死亡。轻症病例表现为无黄疸型肝炎，症状多轻微脂肪肝常见者系由于大剂量静滴四环素，男女均可发生，但多见于妊娠期肾盂肾炎的妇女。四环素引起脂肪肝的病理为微泡性（脂肪小滴），氨甲喋呤、硫唑嘌呤引起的脂肪肝为巨泡性（脂肪大滴）脂肪肝的发生机理可能是由于药物抑制肝内蛋白质的合成，使极低密度脂蛋白减少，肝脏分泌甘油三酯受阻。临床上有乏力、肝区下坠感或隐痛，可伴有肝肿大，质软，血清ALT轻度升高。生化检查无特殊意义。肝穿刺活检有助鉴别急性肝内淤胆临床表现与肝外阻塞性淤胆表现相似，黄疸和瘙痒为其主要特征，可有上腹疼痛、大便灰白、小便色深生化检查显示胆碱酯酶、胆固醇显著升高，而转氨酶升高不明显。病理见明显的胆汁淤积、肝细胞坏死、汇管区及小叶内白细胞浸润氯丙嗪、丙酸酯红霉素为常见致病药物。混合性肝损害有许多药物引起的肝损害不易归类，病理上兼有肝实质损害和胆汁淤积的两种病理改变，因此称为混合性国际医学科学组织委员会将急性肝损害分为3组：–当丙氨酸氨基转移酶＞正常上限2倍或ALT/碱性磷酸酶＞5时，为急性肝细胞型–当ALP＞正常上限2倍或ALT/ALP＜2为胆汁淤积型–当ALT和ALP均升高，ALT/ALP在2～5之间为混合型慢性药物性肝病慢性肝炎慢性淤胆性肝损害慢性脂肪肝肝血管病变肝硬化慢性肝炎潜伏期较长，6个月到2年，起病缓慢，多在长期用药的情况下发生轻者仅有非特异症状，重者可出现门脉高压、肝功能不全的表现酚丁、呋喃妥因所致时出现类似自身免疫性肝炎的组织学改变，异烟肼、氟烷所致时则类似慢性病毒性肝炎的改变，阿司匹林可致非特异性灶状坏死，最终均可发展至肝纤维化或肝硬化。慢性淤胆性肝损害临床上有长期黄疸的表现，肝、脾肿大，肝功能异常，ALP和胆固醇明显升高，结合性胆红素增高具有多环芳香结构的药物，如氯丙嗪、卡马西平等可引起小胆管破坏，严重者出现胆管消失综合征慢性脂肪肝长期应用生长激素、肾上腺皮质激素等可引起像长期饮酒所致的酒精性脂肪肝样的病理改变和临床表现。肝血管病变药物可损伤肝脏任何一级血管，最明显的是肝静脉闭塞症，组织学以终末肝静脉支的纤维性闭塞和静脉流出路闭塞为特征6-巯鸟嘌呤和口服避孕药可引起肝静脉血栓形成和肝静脉阻塞综合征肝硬化以上任何一型肝损害长期持续发展均可演变为坏死肝硬化、脂肪性肝硬化、胆汁性肝硬化或淤血性肝硬化病史：用药史。重要的是使用了何种药物，而不完全是使用药物的时间、剂量、给药途径等。用药史的定位时间不得小于6个月过去史，尤其是药物过敏史其他变态反应性疾病史（过敏体质者）