呼吸系统疾病的临床用药

第24章呼吸系统疾病的临床用药南通大学医学院陈霞•咳、痰、喘、呼吸衰竭是呼吸系统疾病的常见症状，不仅给病人带来痛苦甚至危及生命。•治疗呼吸系统疾病的常用药物有镇咳药、祛痰药、平喘药、呼吸兴奋药和抗感染药。平喘药祛痰药镇咳药呼吸兴奋药第1节平喘药支气管哮喘•定义：由免疫原性和非免疫原性刺激引起支气管慢性炎症性病变，导致气道反应性增加，以呼吸困难为主要表现，以可逆性气道狭窄为特征的闭塞性肺部疾患。免疫原性刺激：花粉、螨尘、霉菌、药物、工业粉尘非特异性刺激：组胺、乙酰胆碱、氯、氨、冷空气、运动以及呼吸道细菌、病毒感染等所激发•临床表现：为发作性，起病迅速，出现胸闷、紧迫感、呼吸困难以呼气为主，伴有哮鸣音，患者多被迫采取坐位，使劲呼吸，可有干咳，严重时出现口唇和指甲发紫。多在夜间或晨起时发病，发作可持续几十分钟、几小时甚至几天不等，可自然或经治疗而缓解。发作后全身乏力。哮喘发病机制示意图炎症细胞、炎症介质、细胞因子的相互作用遗传因素环境因素神经调节失衡以及气道平滑肌功能异常气道炎症气道高反应性支气管哮喘平滑肌痉挛治标：舒张支气管平滑肌治本：抑制气道炎症与炎症介质气道扩张药抗炎平喘药药物治疗气道扩张药气管平滑肌交感神经（NA）抑制副交感神经（ACh）兴奋肾上腺素受体激动药M胆碱受体阻断药舒张ROC受体VDCCa2+Ca2+ACh、组胺PIP2PLCIP3＋DG激活钙储库Ca2+Ca2+（Ca）n-钙调蛋白复合物MLCK激活肌动蛋白＋肌球蛋白肌动蛋白＋肌球蛋白-P松弛收缩β2受体Ad激活ACATPcAMP激活PKA减少抑制MLCK失活β受体激动药茶碱类抗胆碱药气道扩张药非选择性β受体激动药异丙肾上腺素肾上腺素麻黄碱选择性β2受体激动药短中效：沙丁胺醇、克仑特罗、特布他林长效：福莫特罗、沙美特罗一、β受体激动药1、选择性β2受体激动药兴奋β2受体腺苷酸环化酶胞内cAMP作用机制减少钙内流平滑肌松弛目前，临床多以β2受体激动药与吸入性的糖皮质激素类药配伍作为一线药。沙丁胺醇(salbutamol，舒喘灵)对ß2受体作用强于ß1受体，兴奋心脏作用仅为异丙肾上腺素的1／10。对呼吸道的选择性高。达峰时间1－3h,半衰期2.7－5h，经肝代谢，肾排出。【药理作用】【药动学】临床应用与评价•哮喘急性发作——气雾吸入•频发性与慢性哮喘——口服给药注意：静注不良反应多，作用时间短，不常用；口服需达到一定血药浓度才见效，推荐气雾吸入（效果好、起效快、持续时间长、对心脏作用小）不良反应•骨骼肌震颤：与兴奋骨骼肌慢收缩纤维的ß2受体有关•心脏反应：窦性心动过速，少见•代谢紊乱：血中乳酸与丙酮酸升高克仑特罗(clenbuterol，克喘素)•特点:口服体内过程不清楚。气雾吸入，5分钟起效，作用维持2～4h。强效：气管扩张作用约为沙丁胺醇的100倍。特布他林(terbutaline)特点：口服吸收，生物利用度10％，Tmax为1～4h，半衰期为3～4h，血浆蛋白结合率20%.作用较沙丁胺醇稍弱，可口服、注射和气雾吸入，是选择性ß2受体药中唯一能作皮下注射的药物。福摩特罗(formoterol)特点:新型长效选择性β2受体激动药，作用强而持久。雾化吸入，1.7分钟起效，2h达峰，作用维持12h。用于慢性哮喘、慢性阻塞性肺病缓解症状。对夜间哮喘患者效果更好，临睡前使用。沙美特罗(salmeterol)•长效选择性ß2受体激动药。雾化吸入后13～17min起效，作用维持12h以上。•除了气管扩张作用外，还有抑制炎症浸润和炎性介质的释放的作用。•疗效优于沙丁胺醇、特布他林及茶碱，适用于需长期用药的慢性病人。2、非选择性β2受体激动药这类药选择性低，除对β2受体作用外，还有α作用和β1作用。ɑ受体激动可使支气管粘膜血管收缩，减轻水肿，有利气道畅通。但ɑ受体激动也收缩气道平滑肌，并使肥大细胞释放活性物质，减弱平喘效应。β1作用导致心脏不良反应，心脏兴奋性增加、心率增快、心肌耗氧量增加，易出现心率失常。不良反应多见，此类药仅适用于控制哮喘急性发作。异丙肾上腺素(isoprenaline，喘息定)选择作用于ß受体，对ß1和ß2受体无选择性。平喘作用强大，同时有明显心脏副作用。【药理作用】【药动学】口服易吸收，但首过消除显著。半衰期为2.5h.【临床应用】【不良反应】气雾吸入给药，主要用于控制哮喘急性发作。一次20ug，30～60s起效，维持1－2h。盲目增加吸入量并不能相应增加疗效。心率增快、心悸等不良反应较多。对有严重缺氧或剂量太大的易致心律失常，甚至心室颤动、突然死亡，已逐渐被取代。对ɑ和ß受体都有强大激动作用。肾上腺素(adrenaline)本药仅作皮下注射，以缓解支气管哮喘急性发作。作用于β2受体支气管舒张，平喘作用于α受体收缩气道平滑肌，使肥大细胞释放活性物质，减弱平喘效应作用于β1受体心脏不良反应支气管粘膜血管收缩，减轻水肿，有利气道畅通其作用与肾上腺素相似，但缓慢、温、持久。中枢兴奋作用显著。易产生快速耐受性。适用于轻症哮喘和预防哮喘发作，对重症急性发作疗效较差。麻黄碱(ephedrine)二、茶碱类复盐类：氨茶碱、胆茶碱衍生物：喘定(二羟丙茶碱)、羟丙茶碱缓释剂：Theo－Dur水溶性增强，但并不增加生物利用度。胃肠道刺激小，但药理作用减弱。血药浓度波动小，每日给药两次。第2次给药普通制剂口服第2次给药缓释制剂口服Theo－Dur，每片含茶碱300mg，12h口服一次，可维持恒定血浓度药理作用松弛气道平滑肌的作用呼吸兴奋强心作用茶碱类抑制磷酸二脂酶（PDE）（仅抑制5%-20%）1.松弛气道平滑肌作用cAMPcGMPPKAPKG气管平滑肌松弛茶碱－促进内源性儿茶酚胺释放，但不足以引起支气管的舒张拮抗腺苷受体干扰气道平滑肌的钙离子转运腺苷受体腺苷肥大细胞释放组胺与白三烯气道高反应性加重哮喘茶碱拮抗增加慢阻肺患者呼吸深度，但不增加呼吸频率增加膈肌收缩力2.呼吸兴奋作用3.强心作用增加心肌收缩力、心输出量和冠脉流量较弱的利尿作用也适用于心源性哮喘•急、慢性支气管哮喘•喘息型慢性支气管炎•心源性哮喘适应症1、急性哮喘发作：首选β2受体激动药吸入，同时可以氨茶碱静滴临床应用及评价稳态血浓Css稳态血浓Css负荷剂量恒速给药恒速给药•负荷剂量：首次剂量即可使血药浓度达到稳态的剂量，称为负荷剂量（mg）负荷剂量＝Css×LCss，稳态血浓，指有效血浓，即达到治疗效应的目标浓度，10～20ug/ml，Vd为0.5L/kg•维持剂量：静滴时，使血药浓度维持在稳态水平的给药速度（mg/h）维持剂量＝Css×CLCL即为清除率，CL＝K×L，K为消除速率常数K＝0.693/t1/2•例如：一哮喘患者，体重80kg，采取氨茶碱静脉滴注，已知氨茶碱半衰期为3小时，表观分布容积Vd为0.5L/kg，若在给药开始就欲维持恒定的有效血浓（10～20ug/ml），应该如何设计给药方案负荷剂量＝Css×L=15ug/ml×0.5L/kg×80kg＝600mg维持剂量＝Css×CL=15ug/ml×0.693/3×0.5L/kg×80kg＝138mg/h具体方案：给予负荷剂量600mg注射后，然后以140mg/h的维持给药速度静脉滴注2、慢性喘息治疗与预防：口服给药，小剂量开始逐渐增加每日给药量（mg）＝Css/F×CL×24hF即为生物利用度，近似等于1此为总量，可分3～4次给药不良反应•胃肠道反应•多尿、头痛•中枢神经毒性•心律失常安全范围小必须TDM剂量增加注意•茶碱90％在肝脏代谢，无首过消除。•影响肝药酶活性就能影响茶碱的代谢，配伍给药时，注意药物相互作用，并需进行TDM，实行个体化给药。•茶碱在肾脏大部分以代谢型排泄，原型占10％，肾功能对其影响不大。但新生儿需注意，原型以50％排出。三、M胆碱受体阻断药代表药异丙基阿托品(ipratopium)药理作用舒张支气管平滑肌临床应用※COPD（疗效较好）※喘息型慢性支气管炎※支气管哮喘（辅助用药)抗炎平喘药哮喘病理学基础支气管粘膜慢性非特异炎症抗原刺激抗原和肥大细胞IgE结合肥大细胞与嗜酸性粒细胞浸润释放过敏介质组胺缓激肽白三烯（LTs）血小板活化因子（PAF）前列腺素（PGs）平滑肌收缩，毛细血管扩张，通透性增加，腺体分泌增多色甘酸钠糖皮质激素－糖皮质激素－糖皮质激素抗过敏平喘药－扎鲁司特－肾上腺皮质激素:抗炎症抗过敏平喘药：拮抗炎症介质的释放和作用抗炎药代表药倍氯米松（beclomethasone）氟尼缩松（flunisolide）布地萘德（budesonide，布地松）药理作用抗炎症：抗炎蛋白;抗炎性细胞浸润抗过敏：抑制过敏介质产生松弛气道平滑肌：增强NA作用；增加cAMP肾上腺皮质激素临床应用：吸入给药支气管哮喘（一线治疗药物）哮喘持续状态或危重发作依赖激素治疗的支气管哮喘不良反应肾上腺皮质激素鹅口疮声音嘶哑临床应用：全身给药•倍氯米松•控制多次反复发作的哮喘，但不宜用于哮喘的持续状态。•起效慢，不适用于急性发作的抢救。•布地萘德•用于控制和预防哮喘的发作，对糖皮质依赖型哮喘病人有效。代表药色甘酸钠（sodiumcromoglicate，咽泰）奈多罗米(nedocromil)酮替芬（ketotifen）扎鲁司特临床应用预防支气管哮喘抗过敏平喘药无松弛支气管及其他平滑肌的作用，也没有对抗组胺或白三烯等过敏介质的作用。但在接触抗原前用药，可预防I型变态反应所致的哮喘，也能预防运动或其他刺激所致的哮喘。色甘酸钠(sodiumcromoglicate)【药理作用】【体内过程】口服吸收仅1％，主要用其微粒粉末吸入给药。【临床应用及评价】主要用于支气管哮喘的预防性治疗。能防止变态反应或运动引起的速发和迟发性哮喘反应。起效慢，连用数天后才能见效。【不良反应】毒性很低。少数患者因粉末的刺激可引起咳咳、气急，甚至诱发哮喘。酮替芬（ketotifen）•抑制肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放的过敏介质•抗组胺作用（阻断H1受体）•加强β2受体激动药的作用•可口服，长效，预防哮喘发作白三烯受体拮抗剂扎鲁司特（安可来）孟鲁司特（顺尔宁）白三烯合成酶（5-脂氧酶）抑制剂齐流通其它抗炎症介质平喘药平喘药的临床应用•1．哮喘急性发作期：对于轻、中度患者，每日定时吸入激素，短效β2受体激动剂吸入作急性发作抢救治疗，若无效，可考虑加用口服长效β2受体激动剂或茶碱缓释剂，或与异丙基阿托品联合吸入，可起协同作用。对重度急性发作，持续吸入β2受体激动剂，并全身应用糖皮质激素。或合并异丙基阿托品，或静脉滴注氨茶碱，可加用LT拮抗剂，常可缓解病情。•2．对慢性哮喘的处理：轻度者应选吸入小剂量糖皮质激素，或吸入色甘酸钠，口服LT拮抗剂等。吸入短效β2受体激动剂控制症状。中度者的基本治疗是每天吸入小剂量糖皮质激素或色甘酸钠。并吸入长效β2受体激动剂或口服缓释茶碱。对严重慢性哮喘，在吸入高剂量糖皮质激素和口服缓释茶碱同时，吸入长效β2受体激动剂以及异丙基阿托品，或加用口服LT拮抗剂。第2节祛痰药作用机制使痰液中粘液分解或粘度下降，使痰易于排出。代表药溴己新（bromhexine必嗽平）乙酰半胱氨酸（acetylcysteine痰易净）氨溴索DNA酶胰蛋白酶高渗碳酸氢钠溶液粘痰溶解药作用机制溴己新：溶酶体酶增多，解聚粘多糖乙酰半胱氨酸：连接粘蛋白的二硫键断裂氨溴索：增加痰量，降低痰粘度DNA酶：DNA解聚胰蛋白酶：裂解粘蛋白、纤维蛋白与坏死组织高渗碳酸氢钠溶液：碱化呼吸道，降低粘性痰的吸附力粘痰溶解药作用机制刺激胃粘膜感受器引起恶心，通过胃肺迷走神经反射，引起支气管腺体分泌增加。代表药氯化铵(ammoniumchloride)恶心（刺激）性祛痰药药物作用机制用法临床应用氯化铵增加分泌物口服急、慢性呼吸道炎症痰多不易咳出者溴己新裂解粘多糖口服痰液粘稠难于咳出乙酰半胱氨酸裂解粘蛋白雾化吸入气管滴入粘痰阻塞气道祛痰药作用比较表第3节镇咳药物理、化学刺激感受器（刺激感受器