新型降糖药物的研发和展望

盘点2013新型降糖药物的研发和展望注：本幻灯片中出现的药物都未在中国上市糖尿病药物研发进展小结PhRMA2014,medicinedevelopmentindiabetes正在验证的降糖药物分类•改善葡萄糖依赖的胰岛素分泌•刺激或促进胰岛素分泌细胞的增生•抑制糖尿病周围神经病变相关的酶未来需要验证的降糖药物分类•刺激或促进胰岛素分泌细胞的增生•新一代的口服降糖药物•每周一次的治疗方法•调节胃肠道对葡萄糖的处理过程•针对痛性神经病变•糖尿病肾病新型降糖药的临床特点1.针对血糖升高的病理生理学机制2.作用位点与传统降糖药显著不同3.不发生低血糖4.不影响或降低体重5.部分药物保护B细胞，维持长期疗效6.改善心血管高危因素7.更方便使用8.改善心血管预后？？？新药的研发进展，取决于对疾病本质的理解引起高血压的不同可能机制TheodoreA.Kotchen,Hypertension2011,58:522-538IncreasedHGPHyperglycemiaETIOLOGYOFT2DMDEFN75-3/99DecreasedGlucoseUptakeImpairedInsulinSecretionIncreasedLipolysisHYPERGLYCEMIADecreasedInsulinSecretionIncreasedHGPIslet–acellIncreasedGlucagonSecretionDecreasedGlucoseUptakeIncreasedLipolysisIncreasedGlucoseReabsorptionNeurotransmitterDysfunctionDecreasedincretineffects多种器官和机制参与血糖升高糖尿病研究的认识进展1920S-1930S1970S1985当时198819931995200020052012现在2020-2030将来胰岛素抵抗胰岛素增敏剂治疗糖尿病预防遗传学转化和实现NolanJJ,etal.Estimatinginsulinsensitivityandbetacellfunction:perspectivesfromthemodernpandemicsofobesityandtype2diabetes.,Diabetologia.2012Nov;55(11):2863-7.认识手段及其病理生理机制的进展新药研发的过程，漫长而坎坷的历程新药从确认化合物到上市大约需要15年时间SABCS2012.ClinicalTrialDesignsforNewTherapies:WhatAgentsShouldGointoTrials?从纷繁复杂的现象中找到干预靶点GenomicandPersonalizedMedicine,Elsevier,2012,Molecularmedicine,chapter4,omics系统生物学运用计算机运算法则，依据代谢途径或功能将相关数据连接集合符号代表单个数据或通过组学生成的数据集药物研发的过程临床前研究成立研究小组设定目标合成新型化学物质在试管和动物体内进行疗效和安全实验进行药物选择在动物体内规划、测试扩大合成的稳定性以及长期安全向FDA申请新药临床研究临床研究I期：健康人群研究(耐受性)II期：患者研究(疗效)III期：众多患者的大型临床研究新药申请(NDA)FDA审核NDA药物被批准上市LombardinoJG,Theroleofthemedicinalchemistindrugdiscovery--thenandnow.NatRevDrugDiscov.2004Oct;3(10):853-62.糖尿病药物的研发脚步从未停歇partsIpartsIIpartsIII20世纪•胰岛素•磺脲类•格列奈类•胰岛素增敏剂•双胍类•a-糖苷酶抑制剂21世纪早期(近十年)•GLP-1类似物•DPP-VI抑制剂•胰淀粉样多肽类似物•SGLT-2抑制剂将来•胰高糖素拮抗剂•蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂•糖原磷酸化酶抑制剂•a-淀粉酶抑制剂•金属复合物•瘦素•醛糖还原酶抑制剂•葡萄糖激酶激活剂•自然产品•免疫学方法•保护b-细胞•各种具有抗糖尿病作用的杂环分子MehannaA,Antidiabeticagents:past,presentandfuture.FutureMedChem.2013Mar;5(4):411-30.目前糖尿病药物的治疗现状疗效：•单药控糖不佳，需联合治疗•未能修复b-细胞功能不良事件：•心血管风险•低血糖•增加体重耐受性差1.CheonHG,etal.Latestresearchanddevelopmenttrendsinnon-insulinanti-diabetics.ArchPharmRes.2013Feb;36(2):145-53.2.SafaviM,etal.Theimportanceofsyntheticdrugsfortype2diabetesdrugdiscovery.ExpertOpinDrugDiscov.2013Nov;8(11):1339-63.一一一一现有糖尿病药物的作用机制和靶点SafaviM,etal.Theimportanceofsyntheticdrugsfortype2diabetesdrugdiscovery.ExpertOpinDrugDiscov.2013Nov;8(11):1339-63.噻唑烷二酮类双胍类磺脲类非磺脲类GLP-1类似物DPP-4抑制剂磺脲类双胍类肥胖&生活方式基因胰岛素抵抗b细胞功能障碍(胰岛素分泌减少)血糖转运减少(肌肉和脂肪组织)肝糖生成增加糖耐量减低2型糖尿病新的糖尿病干预靶点层出不穷•β细胞：–β细胞信号传导通路–β细胞增殖–β细胞炎症–免疫应答•胰岛素受体：–增强胰岛素敏感性–增加胰岛素受体活性和调节受体下游信号•炎症：–炎症与代谢紊乱–调节脂肪组织和骨骼肌炎症信号通路•葡萄糖吸收和排泄：–增强钠葡萄糖共转运子-2活性、提高肾糖排泄•其他2013ADA现有糖尿病药物家族新成员新出现的一类糖尿病药物作用机制明确:在国内已上市或接近上市•新型胰岛素类似物–长效–速效•肠促胰素为基础的治疗药物–DPP-IV抑制剂–GLP-1类似物/受体激动剂•抑制肾小管对葡萄糖的重吸收–SGLT-2抑制剂胰岛素治疗发展的里程碑发现胰岛素人类第一次使用牛胰岛素治疗鱼精蛋白和鱼精蛋白锌胰岛素NPH胰岛素长效(锌)胰岛素胰岛素泵重组人胰岛素胰岛素笔赖脯胰岛素谷赖胰岛素门冬胰岛素甘精胰岛素地特胰岛素吸入胰岛素(撤销)GrunbergerG.Theneedforbetterinsulintherapy.DiabetesObesMetab.2013Mar;15Suppl1:1-5.研发中的基础胰岛素药物研发阶段适应症公司Tresiba®(德谷胰岛素)•被FDA拒绝上市•已在欧洲和日本上市T1DM和T2DM诺和诺德新型甘精胰岛素U300制剂•2014年上半年向美国和欧洲提出上市申请T1DM和T2DM赛诺菲LY2963016(新型甘精胰岛素产品)•已向FDA和EMA递交上市申请T1DM和T2DM礼来和勃林格殷格翰LY2605541(basalinsulinpeglispro)•III期研究进行中T1DM和T2DM礼来FIAsp(NN1218)•III期研究进行中T1DM和T2DM诺和诺德在T1DM患者中，与甘精胰岛素(U100)相比，新型甘精胰岛素U300制剂在稳态下的PK和PD特性更加平稳，持续时间更长2013ADA.=ab6dba2a-4358-43f8-b463-1fda176603f6&cKey=ccd08ad5-4314-40a2-b5c6-97c526106965&mKey=%7b89918D6D-3018-4EA9-9D4F-711F98A7AE5D%7dU100：来得时®(甘精胰岛素)III期EDITIONI研究显示：新型甘精胰岛素U300制剂控制T2DM血糖的疗效与甘精胰岛素(U100)相同，且低血糖发生率低2013ADA.=0687e7c8-c97d-442b-92ec-ae505e051854&cKey=59c3dffc-730d-4b5e-b02d-f9cf575941e6&mKey=89918d6d-3018-4ea9-9d4f-711f98a7ae5dU100：来得时®(甘精胰岛)新型甘精胰岛素U300制剂预计2014年上市胰岛素速效胰岛素•改变给药方式–吸入胰岛素•加入可加速胰岛素吸收的佐剂–加入透明质酸酶改变给药方式•口服胰岛素•胰岛素透皮贴基于肠促胰素的治疗已有多种药品沙格列汀维格列汀利格列汀阿格列汀西格列汀基于人GLP-1结构基于Exendin-4结构利拉鲁肽阿必鲁肽DulaglutideSemaglutide艾塞那肽LixisenatideBydureon基于肠促胰素的治疗GLP-1受体激动剂DPP-4抑制剂研发中的Incretin类药物•口服GLP-1受体激动剂•GIP/GLP-1双重激动剂•GLP-1受体激动剂及胰高血糖素受体拮抗剂的双重作用长效多肽•链接-锚定不同的大分子以延长GLP-1的作用时间–胰岛素原-转铁蛋白–蛋白酶等肾脏通过主动转运，每日滤过和重吸收180g葡萄糖WrightEM.AmJPhysiolRenalPhysiol2001;280:F10–8;LeeYJ,etal.KidneyIntSuppl2007;106:S27–35;BrownGK.JInheritMetabDis2000;23:237–246.特定葡萄糖转运体(SGLT)负责肾脏的重吸收SGLT110%近端小管S1肾小球远端小管亨利袢集合管葡萄糖滤过葡萄糖重吸收S3~10%的葡萄糖是从S3段重吸收高达~90%的葡萄糖是从S1/S2段重吸收S2最小葡萄糖排泄SGLT290%肾脏是葡萄糖滤过和重吸收最重要的一环管腔基底膜组织间隙SGLTGLUT葡萄糖葡萄糖Na+/K+泵参与肾脏葡萄糖重吸收的转运蛋白GLUT家族•易化扩散的葡萄糖转运蛋白.•被动双向转运.•13个亚型(GLUT1–12和H+/肌醇转运蛋白[HMIT]).SGLT家族•钠-葡萄糖共转运蛋白•主动单向转运•6个亚型(SGLT1–6).•SGLT1(小肠刷状缘和近端小管S3段)•SGLT2(近端小管S1和S2段)543211098761211细胞外隙NH2COOH细胞内间隙GLUT家族ZhaoF,KeatingAF.CurrGenomics2007;8:113–28.WrightEM,etal.Physiology.2004;19:370–6.5432110987612111314COOHNH2SGLT家族细胞外隙细胞内间隙SGLT-2抑制剂的疗效比较CanagliflozinDapagliflozinEmpagliflozinIpragliflozincompanyAstellas/KotobukiproductsummaryQDcapsule100mg,300mgQDtablet10mg,25mgQDtablet10mg,25mgQDtablet50mg,150mg↓HbA1C(%)0.33-1.030.3-0.890.34-0.631.29↓FPG(mM)1.2-1.91.61.2-1.81.6↓Weight(Kg)1.2-4.70.9-3.22.2-4.01.69↓BP(mmHg)SBP:1.62~6.4SBP:3.6DBP:1.8safetyU