国内外原料药市场的发展趋势及监管现状

2019/8/18李宏业1国内外原料药市场的发展趋势及监管现状主讲人：李宏业欧美GMP认证高级咨询师北京宏汇莱科技有限公司总经理天津大学制药工程硕士班GMP课程专职讲师2019/8/18李宏业2重点议题国内外原料药市场的发展趋势国内外原料药和制剂的注册方式EDQM简介EMEA简介ICH/VICH简介FDA简介原料药注册程序国内外原料药的现场检查要求2019/8/18李宏业3国内外原料药市场的发展趋势仿制药全球机会地域与经济增长•先进发达国家的人口老龄化•发展中国家的经济与人口增长加上老龄化医疗保健经费压缩的政治压力逐渐导致更加有利的立法和规定来支持仿制药生产和使用名列前几位的仿制药公司整合：现今巨大的全球公司提升了对仿制药的信心原料药市场在今后5-10年中将会有5-10%数量上的增长，但是由于日益激烈的竞争只有1-2%价值上的增长2019/8/18李宏业4国内外原料药市场的发展趋势全球制药业的循环往复发展特点全球制药业的波动性•2006-2008年期间许多销售规模很到的产品在主要市场都失去了独家保护•来自于已建立和正在成长的印度公司将加入分享市场的循环，中国也正在加入2019/8/18李宏业5国内外原料药市场的发展趋势2006-2008年度不同区域年平均市场增长美国市场增长8-9%（2005年为5-6%），全球市场年增长43%。欧盟市场增长4-5%（2005年为4-5%），降低05%个百分点。中国市场增长为17-18%，达到130-140亿美元印度国内市场在数量上每年增长8-9%。2019/8/18李宏业6国内外原料药市场的发展趋势药品市场增长预测现在起到2013年，全球平均每年的药品销售增长率为4-7%。市场价值将超出9750亿美元。整体市场增长率处于个历史上缓慢增长期。美国市场2009年为4.5%的增长，2010年的增长为3-5%。受经济危机影响，药品需要自行支出的国家诸如俄罗斯、墨西哥、韩国等增长速度大幅度下滑，药品主要由政府支出的国家诸如德国、日本、西班牙的增长速度受影响较小。2019/8/18李宏业7国内外原料药市场的发展趋势药品市场增长预测中国市场继续保持每年20%以上的市场增长，现在起到2103年，中国药品市场将为世界药品市场增长贡献21%。七个药品市场增长国为：巴西、俄罗斯、中国、印度、墨西哥、韩国和土耳其。药品市场增长七国2010年整体增长率为12-14%，今后5年为13-16%。2019/8/18李宏业8国内外原料药市场的发展趋势向美欧市场供货的竞争印度公司瞄准美欧市场中国经常是印度供应链的一部分为数不多的私营中国公司-落后于印度3-5年越来越多的新印度公司尝试向美国客户销售更低成本的原料药和制剂产品美国客户利用印度的供货来从他们主要的制剂供应商那里获取更好价格，而且必须寻找更低成本的原料药以保持竞争力。竞争结果导致：盈利受制于整个供应链，新进者占有很小的制剂市场份额，促进制剂外包2019/8/18李宏业9国内外原料药市场的发展趋势大药厂应对仿制药竞争：增加外包和合同研发与制造印度和中国原料药/中间体生产厂家受益传统的美欧合同制造商遭遇风险对印度基于研发的传统合同制造商有更大的长期影响注重合同研发与制造的印度公司也许把重点从原料药转向仿制药2019/8/18李宏业10国内外原料药市场的发展趋势美国市场仿制药业务成功要素产品储备销售与推广原料药市场或商机速度和低成本2019/8/18李宏业11国内外原料药市场的发展趋势产品储备强势的和增长的具备竞争力的产品储备产品选择：建立支持公司发展战略的产品储备，包括大药、新药产品，独特药专注研发加业务开发和转让的执行，以建立能及时批准上市的产品储备仿制药公司可持续的市场领先源于高效运行、内部研发能力和高度擅长原料药采购吸引人的产品储备可以加强现有产品的销售2019/8/18李宏业12国内外原料药市场的发展趋势销售与推广与当地客户健全的关系，对客户的了解和满足客户需求的能力在纯粹的仿制药市场上具备完善的产品上市运行和进出供应链的管理2019/8/18李宏业13国内外原料药市场的发展趋势原料药保持内供原料药或健全的采购合作关系避免对原创药厂和带知识产权的仿制药厂的侵权早做准备，在独家保护到期前7-10年完善注册申报所需的技术包和支持数据，并回复来自不同市场药监机构的缺陷性高效运行，内供原料药是克服或挑战专利的一个具备竞争力的选择，有利于首个申报/首个上市和解决复杂的技术问题内供原料药可以降低成本2019/8/18李宏业14国内外原料药市场的发展趋势原料药-中国竞争力中国在制剂进入规范市场的准备度方面落后印度3-7年，但是具备快速的原料药增长能力和增长迅速的原料药销售。印度仿制药公司朝制剂方面的整合促使原料药需求流向中国中国是向印度提供中间体的供应商，有助于印度降低成本提高竞争力中国是一个成长中的原料药直销规范市场的力量，特别是在简单产品、老产品以及发酵产品方面2019/8/18李宏业15国内外原料药市场的发展趋势速度和低成本低成本是仿制药业务模式的一个既定部分在竞争方面有一定的重要性但是被过分夸大高成本公司不具备竞争力，但是低成本公司不能仅依靠低成本参与竞争仿制速度对仿制药市场是至关重要的2019/8/18李宏业16国内外原料药市场的发展趋势原料药是规范市场仿制药竞争力的基础具备内部或外部的研发产品储备的原料药合作伙伴的仿制药公司具有较高的长期增长期望缺乏建立产品储备能力的仿制药公司最可能需要并购，并购对象应该是具备产品储备、较低的科研资源成本、较强的规范能力和非侵权工艺开发能力的优良原料药厂家缺乏内供原料药的仿制药公司必须与健全的原料药厂家结成盟约关系或引进制剂注册申报文件资料与印度/中国原料药厂家不具备紧密合作关系的仿制药公司不会有兴旺的发展前景2019/8/18李宏业17国内外原料药注册方式中国药品生产企业，独立申报，获得产品批准文号；欧洲从属于制剂申报，EDMF文件和CEP程序，美国从属于制剂申报，DMF文件18欧洲药管结构与药品注册体制欧盟理事会官方药品控制实验室网络欧洲理事会EDQM欧洲议会成员国药管当局欧洲药典欧洲药品评价署EMEA认证与检查欧洲委员会注册发证检查官方药品控制实验室国家药典?2019/8/18李宏业19欧洲药管结构与药品注册体制上市许可申请（MAA）仅对制剂药,不针对API3个申请程序•集中程序•互认程序和非集中（分散）程序•成员国程序2019/8/18李宏业20欧洲药管结构与药品注册体制集中程序•一份申请递交EMEA•由EC在EMEA评估结果基础之上授权一个MAH，在所有欧洲国家都有效。•1MAH1MA•特定的适用范围：强制：AIDS、癌症、神经退化性疾病、糖尿病、免疫性疾病、病毒性疾病、疑难病等。可选择：从未上市的新物质等2019/8/18李宏业21欧洲药管结构与药品注册体制非集中程序•对所有欧洲国家递交相同的申请•由一个欧洲国家进行评估•其它国家承认评估结果，•1MAH有xMA(证书可能一致)2019/8/18李宏业22欧洲药管结构与药品注册体制成员国程序•适用于老的或者区域性的药品•在目标国家各递交一份申请•在每个国家都要评估一次•1个上市许可持有人可能有多个证书。1MAH持有xMA(证书可能不同)2019/8/18李宏业23FDA对要求的注册管理NDA:新药申请INDA:研究用新药申请ANDA:简略新药申请NADA:新动物药申请2019/8/18李宏业24FDA对要求的注册管理NDA申请:适用:新化合物用作药用已批准的药增加适应症在美国第一次作为药用改变剂型或给药途径.2019/8/18李宏业25FDA对要求的注册管理NDA申请程序:临床前研究--INDA申请—临床研究—NDA申请—批准或拒绝临床前研究:实验室研究和动物研究—确定生物活性和安全性临床研究:I期:20-80例健康人--安全性和剂量等;II期:100-300例病人—疗效和副作用等;III期:1000-3000例病人—疗效和副作用确证2019/8/18李宏业26FDA对要求的注册管理ANDA申请:“仿制”一种非专利药.程序:ANDA申请–(等效性研究)–批准或拒绝BA/BE:2019/8/18李宏业27FDA对要求的注册管理原料药信息:NDA/ANDA/INDA/NADA评价的重要部分2019/8/18李宏业28药品进入美国的程序与步骤A.原料药美国代理人寻找;美国代理人对产品质量和生产设施的确认;DMF制作与归档;终端用户的寻找;终端用户对产品质量和生产设施的确认;终端用户提起ANDA申请;FDA审查DMF;FDA对生产设施的符合性检查与483表;批准与拒绝.2019/8/18李宏业29药品进入美国的程序与步骤B.制剂药NDA程序:申请人申请/辅助申请ANDA程序:申请人申请/辅助申请2019/8/18李宏业30药品进入美国的程序与步骤ANDA主要评价：化学与微生物学标签生物等效（BE)法律冲突2019/8/18李宏业31药品进入美国的程序与步骤对GENERIC的要求—与被仿制药“一样”：活性成分剂型给药途径含量规格使用方法与条件标签2019/8/18李宏业32药品进入美国的程序与步骤ANDA一般程序形式审查－－法律冲突审查－－受理－－化学与微生物学审查－－标签审查－－等效研究审查－－工厂GMP检查－－批准2019/8/18李宏业33EDQM简介2019/8/18李宏业35EDQMEuropeanDirectoratefortheQualityofMedicines，CouncilofEurope(Strasbourg)欧洲议会欧洲药品质量管理局（法国斯特拉斯堡市）2019/8/18李宏业36EDQM组织机构图局长执行理事会质量保证I部：科学秘书II部：出版与数据库III部：实验室IV部：OMCL网络药典评审外联：EMEA/ICH印刷出版电子出版理化检验免疫/微生物检验生物标准品OMCL网络样品接收/购买/发放CRS/BRPCEP证书公共关系/图书室翻译内务/财务秘书处2019/8/18李宏业37EDQM促进成员国科学资源的利用；在自己的实验室（OMCL）内证实分析方法建立药品的质量标准（通则，药典正文），供EP药典委员会使用保证标准为全世界通用，而各家又有其独特杂质含量新标准为所有人使用制备EPCRS2019/8/18李宏业38EDQM组织国际合作研究促进动物福利与WHO/FDA协调生物制品检验方法与JP/USP协调国际质量标准开发自己的检验中心（OMCL）执行CEP证书程序利用CEP，避免重复评估组织科学会议EMEA简介2019/8/18李宏业40EMEAEuropeanAgencyfortheEvaluationofMedicinalProductsEuropeanUnion(London)欧洲药品评审局（位于伦敦）主要职责：对欧盟成员国药品销售申请做出评估，向欧盟提供评审意见，以便签发销售证书，并协调成员国之间的争议。（成员国内，人用与兽用药品）2019/8/18李宏业41EMEA构成EMEA管理委员会CPMPCVMPCOMP执行理事秘书处CPMP：人用药；CVMP：兽用药；COMP：孤儿药；2019/8/18李宏业42EMEA秘书处执行理事财务部管理事务批准后评价，人用药批准前评价，人用药兽药管理与检查管理部EMEAEC服务外联与网络2019/8/18李宏业43EMEA评估统一程序仲裁非统一程序协调医药纠纷协调成员国检查向公司提出建议2019/8/18李宏业44EMEA合作伙伴•EuropeanCommission•各国管理当局和专家•EDQMICH/VICH简介2019/8/18李宏业46ICH/VICH简介定义：三方（EU-日本-美国）体系项目；目的：协调及统一药品注册的技术事宜；全称：InternationalCooperationonHarm