医学-浅谈临床抗菌药物合理使用之难点

浅谈临床抗菌药物合理使用之难点南京市第二医院王坚Wangjian992163抗菌药物应用之难点抗菌药物作用的靶点是细菌但同时需考虑患者的因素抗菌药物的使用是临床最困难的用药决策抗感染治疗选择是临床上最困难的用药决策•要不要进行抗感染治疗？（是感染性疾病吗）•用那一类抗感染药物？（是细菌、真菌或其他病原体感染）•用哪一种抗菌药物？（是什么细菌引起的感染）•细菌对所选药物敏感吗？（近期当地耐药性监测结果如何）•用药剂量足够吗？每天一次还是分次给药？（药物PK/PD）•静脉用药还是口服治疗？（药物的生物利用度）•药物能达到感染部位如肺脓肿内部吗？（药物的组织浓度）•药物作用够强大吗？（杀菌或抑菌，要联合用药吗）•病人的身体状况能承受这种药物吗？（肝肾功能等副作用）•有没有更便宜但效果仍良好的药物？（药物经济学分析）•用1周就停药感染会复发吗？（用药疗程问题）•会引起二重感染吗？（对正常菌群的影响）•会出现耐药菌吗？（防细菌耐药突变浓度）•…………--复旦大学附属中山医院胡必杰青霉素之父AlexanderFleming“在这种情况下，那些草率使用青霉素的人，要为那些最终死于青霉素耐药菌的患者背负上道德谴责。我希望这一不良现状能够纠正过来。”--1945年Fleming抗菌药物与其他类型药物相比具有很大的不同：•唯一一类随时间流逝其功效递减的药物；•相对于其他药物，抗菌药物拥有众多忠实信徒；而每一个使用抗菌药物的个体都会对其他人用药功效产生影响。使用越多，失去越快问题•为什么我们无法阻止（日益猖獗）抗菌药物过度使用和滥用？•为什么医生过度用药，而患者对用药又所求无度？•为什么正面宣传教育不起作用？•又是为什么我们对70年前Fleming的醒世忠告熟视无睹？•医务工作者有所谓“确定把握”，患者需要用药而开具处方（53％）；•对感染可能是细菌引起的把握不定，抱着宁可用、不愿错过的心理开具处方（42％）；•患者病重，而实验室结果的揭晓还需等很长时间，不得以先行用药（31％）；•患者所患的感染不太像病毒或真菌导致的（30％）；•患者拒绝或无力负担检查费用（19％）；•出于对潜在的不作为而可能引发医疗事故的担忧（15％）。“医患联合调查：抗菌药物用得太多了”！不当用药行为背后的推手•恐惧心理包括对未知的恐慌或是对犯错的忧惧。•有些反馈的答案貌似合理，其实掩盖了背后出于对不确定性的恐惧。•确实无法准确判断患者是病毒感染还是细菌感染，但知道倘若是细菌感染而没有及时予以治疗，患者健康会受损严重；•同样知道：抗菌药物对细菌感染切实有效。•于是，抗菌药物使用不当是人类出于对不确定和规避风险的正常反应。•患者内心也是期望获得应用药物的。（期望快速痊愈的愿望，以及安全总比遗憾好的心理作祟。）•对于一线工作的医生而言，必须快速做出决策--这个决策倘若出错后果很严重（即使出错的可能性很低），而理性的判断不足以抵消担忧害怕的心理。•基于患者的满意度去评价医生的诊疗表现，其潜在后果是危害极大的。（患者给医疗服务打优？）“摆脱不掉的心理拐杖”。•医生、患者各坐一方，都在思忖着同样一个问题，两方都不确定是否为病毒或细菌的感染，若是细菌感染，抗菌药能有所帮助。而在这一决策过程中，并未把抗菌药物应用对社会产生的巨大危害纳入到考虑的天平之中。•在这种困境中，潜在的自我利益权衡重于对整个社会权益的考虑，这种通病称为“公众的悲剧”。我们呼吁人们规范自身的行为并克服自私自利的狭隘，然而，我们却无法指望医患双方去克服“公众的悲剧”。直面并战胜两难境地中遭遇的不确定和恐惧心理•首先，支持鼓励快速分子诊断法的研发和使用，明确告知医患双方感染的病原体究竟是细菌还是病毒，打消不确定带来的纠结。这将是迄今为止克服“公众的悲剧”最有效的工具。•当然，需考虑的另一个问题就是新型诊断法的成本效益问题。由于这种先进的诊断方法远比一般方法昂贵的多，所以若要成功推广新型诊断方法，首先需要证明该措施能有效降低抗生素使用率或其他社会获益，以表示物有所值。•教育需要逾越沟通的鸿沟，需要触及到抗菌药物使用决策并做出的那一刻。医生的抉择天平变得无比清晰：能为患者做些什么，以尽快减轻病痛同时避免更严重的伤害呢？•告知患者不必要的使用抗菌药物可导致诸多不良影响并可以降低抗菌药使用率。•告知患者抗菌药物可导致严重、有害甚至致命的不良反应，抗菌药物的耐药问题也已经不再是社会问题，可能会因这次用药真切地发生在病人身上。细菌人体RESISTANCEPHARMACODYNAMICSINFECTIONIMMUNITYADRPHARMACOKINETICS抗菌药物抗菌药物与其他药物不同之处在于其作用靶点不是人体的组织器官，而是致病菌，药物-人体-致病菌是确定抗菌药物给药方案的三要素，药代动力学（PK）与药效动力学（PD）是决定三要素相互关系的重要依据。过去对PK与PD多是分割看待，目前更多关注PK/PD研究工作，抗菌药物PK／PD理论成为临床优化给药方案的重要依据。抗菌药物的应用药代动力学药效动力学感染部位的药物浓度血清浓度组织浓度药物治疗疗效抑制细菌生长杀灭细菌临床治愈临床失败抗菌药物治疗的临床药代动力学和药效动力学PharmacokineticsConcentrationvsTimeFromPKtoPDConc.TimePharmacodynamicsEffetvsConcentrationEffectConc.PK/PDEffectvsTimeEffectTimeAUC/MIC(AUIC)、Cmax/MIC、TMICAUC/MIC（AUIC）------指在血药浓度时间曲线图中MIC以上的AUC部分。Cmax/MIC------抗菌药物血药峰浓度（Cmax）与最低抑菌浓度（MIC）的比值。TMIC------表示在给药后，血药浓度大于MIC的持续时间。PK/PD结合模型能描述和预测一定剂量方案下药物的效应时间过程，科学的揭示药物剂量、相应时间与机体的效应关系PK/PDparametersPK/PDparameters‘ｈｏｕｒ（μg/mL）CmaxMICTimeaboveMICCmax/MICAUC/MICAUCBC•抗菌作用与药物在体内大于对病原菌最低抑菌浓度（MIC）的时间相关，与血药峰浓度关系并不密切。•当血药浓度致病菌4-5MIC时，其杀菌效果便达到饱和程度，继续增加血药浓度，杀菌效应也不再增加。•对该类药物应提高TMIC这一指标来增加临床疗效。时间依赖性抗菌药物时间依赖性抗菌药物•β-内酰胺类抗生素包括青霉素类，头孢菌素类，碳青霉烯类等；天然大环内酯类如红霉素，糖肽类抗生素如万古霉素，及林可霉素类•评价本类抗菌药物的PK/PD相关参数为timeMIC即：超过MIC90浓度维持时间（h）占给药间隔时间的百分率（%ofdoseinterval）用timeMIC%表示，%timeMIC若40%-50%可达满意杀菌效果%timeMIC若60%-70%表示杀菌效果很满意%TMIC的临界值CraigWA.ClinInfectDis,2019,26:1-12不同抗生素临界值不同抑菌效应杀菌效应青霉素类30%50%头孢菌素35－40%60－70%碳青霉烯类20-30%40-50%TMIC与疗效的关系•对于β-内酰胺类药物，%TMIC的时间达到40-50%，细菌的清除率可达85%以上。•青霉素或头孢菌素治疗试验性动物肺炎链球菌肺炎，%TMIC的时间达到40-50%，动物的存活率可达90-100%。CralgWA.DlagnMicrobiolInfectionDis2019,25:213-217PK/PDparameters‘ｈｏｕｒ（μg/mL）CmaxMICTimeaboveMICBC•MIC升高：时间依赖性抗生素：TMIC明显缩短浓度依赖性抗生素•对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切，即血药峰浓度越高，清除致病菌的作用越强。•这类可以通过提高血药峰浓度来提高临床疗效。•但在这类药物中对于治疗窗比较狭窄的抗生素如氨基糖苷类的药物，应注意在治疗中不能使药物浓度超过最低毒性剂量。timeEffectPK/PD浓度依赖性抗菌药物•喹诺酮类，氨基糖苷类，四环素，克拉霉素，阿奇霉素，甲硝唑•评价本类药物PK/PD相关参数：AUC/MIC（AUIC）125喹诺酮类或Peak/MIC10-12.5Cmax/MIC氨基糖苷类AUIC患者数(n)治疗反应细菌清除率临床好转率0-1241929%42%125-2501681%88%250-10001478%71%1000-55411587%80%喹诺酮类抗生素的AUIC与临床疗效的关系致病菌MIC(mg/L)AUIC300mgq12h400mgq12h400mgq6h流感嗜血杆菌0.08387551257750大肠杆菌0.01310041006200肺炎克雷伯杆菌0.12258342517肠杆菌科0.2155205310沙雷氏菌0.68466192铜绿假单胞菌0.56282124金黄色葡萄球菌0.56282124不同给药剂量和不同致病菌对环丙沙星（iv）AUIC的影响10亿中有2个10亿中有200个10亿中有20000个耐药突变株的选择性扩增野生株耐药突变株免疫功能受损免疫功能健康感染被清除播散爆发流行MIC野生株耐药突变株在自身免疫系统的帮助下感染被清除X感染被清除MPC耐药突变株的选择性扩增•MPC是防止细菌产生耐药突变的抗菌药物浓度•实验表明MPC通常高于MIC4-8倍•应用MPC值，能预测在达到清除感染目的同时，兼顾防止耐药的产生HansenGTetal.AntimicrobAgentsChemother.2019;47:440-441.MPC-防细菌变异浓度突变选择窗口(MSW)敏感菌株被抑制单一靶位突变菌株不被抑制耐药菌株选择性增殖服药后时间MICMPCMSW血清或组织中药物浓度PK/PD为导向的抗菌药物的应用1、时间依赖性抗生素•药效动力学特征决定了小剂量均匀分次给药、甚至持续给药是时间依赖性抗生素的最佳给药方法。•(1)小剂量均匀分次给药：血药峰值浓度较低，但血药浓度高于MIC的时间将明显延长，可明显提高时间依赖性抗生素的疗效。一般情况下，青霉素或头孢菌素大剂量qd给药方法的血药峰值浓度高，但血药浓度高于MIC的时间较短，疗效难以保证，因此，均需分次给药。•当然，由于头孢三嗪的t1/2较长，24h给药一次后，在下次给药前血药浓度仍可高于MIC，因此，时间依赖性抗生素中，头孢三嗪可qd给药，其它抗生素均应分次均匀给药。•(2)持续静脉给药：是提高时间依赖性抗生素血药浓度高于MIC时间的重要手段，同时也可降低昂贵抗生素的用量。头孢他定常规1gq12h静脉给药时，若细菌的MIC=8mg/L，则血药浓度高于MIC的时间仅占给药间隔(12h)的37%。要使头孢他定血药浓度高于MIC的时间大于40%，按常规的方法，则需增加给药剂量。采用头孢他定1gq8h给药时，血药浓度高于MIC的时间可达到61%。虽然可获得满意疗效，但头孢他定的药物剂量增加了1g。如果将2g头孢他定24h持续静脉泵入，则在24h中血药浓度均高于MIC，即血药浓度高于MIC的时间达到100%（见下表）。显然，持续静脉给药可获得更好的疗效，并可减少药物用量。1、时间依赖性抗生素给药方法血药浓度高于MIC的时间(%)MIC4mg/LMIC8mg/L1gq12h52371gq8h82612gCI/24h1001003gCI/24h100100CI为持续泵入（continuousinfusion）头孢他定分次与持续给药对血药浓度高于MIC时间的影响（12例健康志愿者试验）β-内酰胺类：TMIC0TMICConcentrationTime(hours)MICRequired%TMICforcidal:–~40%forcarbapenems–~50%forpenicillins–~70%forcephalosporinsDrusanoGL.ClinInfe